神经病理性疼痛：外周机制

物理治疗师

疼痛是一种不愉快的感觉，可以从不同的角度去思考，以更好地服务客户。 一、外周敏化一旦损伤发生，炎症和再生过程随之发生，导致一种被称为外周敏化的高兴奋状态（hyperexcitable state）。在大多数患者中，这种状态随着愈合和炎症消退而消失。然而，当伤害性感觉由于持续性损伤或疾病（如糖尿病）的反复刺激而持续时，初级传入神经元的变化可能会持续。 有几个因素可导致外周敏化。炎症介质（Inflammatory mediators），如降钙素基因相关肽和P物质，从伤害性感受末梢释放，增加血管通透性，导致局部水肿和逃逸的副作用的伤害，如前列腺素、缓激肽、生长因子和细胞因子。这些物质可以使伤害感受器敏感和兴奋，从而降低放电阈值和异位放电（ectopic discharges）。多种物质可以使伤害感受器敏感这一事实可能部分解释了为什么没有药物是普遍有效的，并且只有一种受体起作用的拮抗剂[如非甾体抗炎药（NSAIDs）]存在上限效应。 异位放电可引起自发性疼痛（spontaneous pain），并可能起源于背根神经节、沿受损神经的其他部位，甚至是未受损的邻近纤维。由于非突触“串扰”（cross talk），邻近未受损神经纤维兴奋的过程称为脑电传递（ephaptic transmission）。痛觉超敏（Allodynia）是指由正常的非疼痛刺激引起的疼痛，它可能是由于刺激阈值降低引起的。痛觉超敏可分为机械性痛觉超敏（轻触引起的痛觉超敏）和热性痛觉超敏，在查体时很容易发现，例如糖尿病神经病变患者的足部对穿袜子很敏感。 痛觉过敏（Hyperalgesia）是指由于周围痛觉纤维受损而引起的痛觉感觉过度，可分为原发性痛觉过敏和继发性痛觉过敏。原发性痛觉过敏是由于外周伤害感受器的敏化作用（如切割伤后的压痛）而发生在受伤组织中，而继发性痛觉过敏则是由于中枢神经系统内的致敏作用而出现在邻近的未受损组织中，可以用锐利的物体来评估。在某种程度上，这可能是由于脑电传递或受损神经（或两者）的感受野（recep¬tive fields）扩大所致。痛觉过敏的一个临床例子可能是截肢者由于残端压痛而不能使用假肢。痛觉超敏和痛觉过敏都是诱发性或刺激依赖性疼痛的表现形式。在临床实践中，虽然自发神经性疼痛通常比诱发疼痛更常见和更疼痛，但临床前研究通常测量诱发疼痛（如下图）。目前，仍不清楚周围神经损伤模型（peripheral nerve injury model）引起的诱发疼痛动物是否经历自发疼痛。 1.离子通道的表达损伤后神经纤维自发放电的一个原因是背根神经节和损伤轴突终末损伤部位（神经瘤）周围钠通道表达增加。自这一发现以来，进一步的临床前研究（preclinical studies）表明，多种钠通道参与疼痛。在神经损伤后，其中一些通道的表达从头开始增加，其他通道的表达减少，还有一些转移到不同的细胞中。异位钠通道的增殖，如Nav1.3、Nav1.7和Nav1.8，可能降低刺激阈值并引起异位放电，导致自发性疼痛。此外，钠通道的扩散可能引发中枢敏化（central sensitization），导致痛觉超敏。一些辅助药物，如卡马西平（carbamazepine），通过阻断钠通道发挥作用。然而，由于这些药物对疼痛相关的通道亚型都没有选择性，所以它们的治疗性指标（therapeutic indices）都很低，副作用也很多。 某些类型的钙通道（N型、T型和L型）以及较小程度的钾通道（超极化激活的环核苷酸门控通道）也在神经病理性疼痛中发挥作用。神经损伤后，背根神经节及其周围α2δ钙通道（α2δ calcium channels）的表达增加，增加了兴奋性。这些电压门控钙通道（voltage gated calcium channels）是加巴喷丁类（gabapentinoids）药物的主要作用部位，加巴喷丁类药物是治疗神经痛的一线药物，在临床前研究中显示，这些药物可以减少痛觉过敏和自发性疼痛。 2.表型转变（Phenotypic switch）分化的神经元与未分化的神经元具有不同的特性，使它们能够执行特定的功能（Aδ和C纤维传递疼痛）。神经损伤后，数百个影响神经功能的基因被上调或下调，这会影响兴奋性，以及传导和传递特性。由于基因表达影响细胞特性，这可能导致神经纤维表型的改变，使得通常在C纤维中表达的神经调节因子（如降钙素基因相关肽、P物质）在其他纤维中表达。理论上，这可能导致刺激物通常是无害的，但被认为可能会引起疼痛。 3.感觉神经的失神经支配与副神经纤维的发芽感觉神经损伤后，萎缩性改变（沃勒氏变性）导致细胞体和轴突直径减小，最终导致神经元死亡。这导致表皮内伤害感受器的密度降低。根据神经损伤的类型，这可能导致感觉障碍，或者矛盾的是，痛觉过敏和疼痛加剧（去传入疼痛）。切断神经与其末端器官之间的联系也会使神经失去神经生长因子和其他神经营养素，对生长和维持至关重要，并作为信号分子。去传入疼痛（deafferentation pain）的一个例子是截肢后的幻肢痛。虽然电诊断检查（electrodiagnostic studies）在疼痛传递神经纤维缺失的患者中可能是正常的，但在皮肤活检中可以看到C纤维密度降低。作为对神经生长因子局部释放的反应，侧枝发芽可能伴随着神经元的丢失。 二、交感疼痛交感持续性疼痛（Sympathetically maintained pain）是交感神经系统异常引起的疼痛。一直以来，神经损伤后症状神经系统与体感神经之间的功能性耦合（Functional coupling）一直受到关注。尽管交感持续疼痛的概念通常与复杂局部疼痛综合征（complex regional pain syndrome）有关，但同样的原则也适用于其他疼痛状况，例如带状疱疹后神经痛。不同的自主神经系统和体感系统之间的相互作用是复杂的，但可能包括初级传入感觉纤维上α肾上腺素受体的表达，交感神经芽入背根神经节，由于交感神经介导的血管收缩，氧合和营养障碍。临床上，交感神经持续性疼痛可能表现为患肢的温度或颜色变化（或两者兼有）、肿胀或萎缩，以及寒冷天气或压力导致疼痛加重，从而增强了交感神经的功能。在用于检测交感神经维持性疼痛的各种诊断试验中，临床研究发现交感神经阻滞（sympathetic blocks）比静脉输注酚妥拉明（infusion of phentolamine）更敏感，但特异性较低。 下一期预告： 神经病理性疼痛：中枢机制。 资料来源：Cohen SP, Mao J. Neuropathic pain: mechanisms and their clinical implications. BMJ. 2014 Feb 5;348:f7656. doi: 10.1136/bmj.f7656. Erratum in: BMJ. 2014;348:g2323. PMID: 24500412.