卵巢上皮性肿瘤术中冰冻诊断：困境与陷阱（二）——黏液性肿瘤

格物致知

黏液性肿瘤——原发VS转移

冰冻中鉴别卵巢原发黏液性肿瘤和转移性黏液腺癌是最常见的诊断挑战之一，卵巢转移性低级别阑尾黏液性肿瘤，特别是无阑尾送检单独诊断时，冰冻切片形态学看似温和，类似黏液性囊腺瘤或交界性黏液性肿瘤。阑尾低级别黏液性肿瘤通常发生年龄50岁左右，临床症状（盆腔肿块/疼痛、腹围增加），通常卵巢转移与腹膜假粘液瘤相关。卵巢转移肿物大小平均16cm，通常双侧累及。大体上，卵巢多房，囊肿切面充满丰富黏液样物质（图2A），冰冻切片通常可见中断囊壁样结构，衬附扁平或轻度波浪状黏液上皮，周围被大片寡细胞嗜碱性黏液穿插的卵巢间质包绕（卵巢假粘液瘤）（图2B-D）。在上皮和间质之间通常可见上皮下裂隙。肿瘤细胞高柱状，相对一致，细胞核位于基底，核分裂罕见，丰富浅嗜酸性或嗜碱性胞浆，也可见许多杯状细胞。

图2A：阑尾低级别黏液性肿瘤累及卵巢，大体检查可见一8X6X4cm肿块，多房，囊肿切面充满丰富的黏液物质

图2B：丰富的寡细胞黏液池内可见稀少条状温和的黏液上皮细胞

图2C：卵巢假粘液瘤和上皮下裂隙

图2D：肿瘤细胞高柱状，小而相对一致的细胞核，丰富黏液胞浆，偶见杯状细胞

如果低级别阑尾黏液性肿瘤考虑在鉴别诊断中，术中应与外科沟通这一发现，推荐外科大夫对阑尾和对侧卵巢进行评估。阑尾或许大体表现正常，或在阑尾盲端切面上见轻微扩张的囊性肿物，可见丰富的黏液成分，囊壁灰白质实（图3A），阑尾冰冻切片中可见丰富的纤维成分伴钙化，丰富的细胞外黏液池，其内可见稀少温和条形上皮细胞团，与卵巢中见到的相似（图3B）。

图3A：低级别阑尾黏液性肿瘤大体阑尾盲端可见3cm充满黏液的囊性肿块

图3B：寡细胞黏液池内可见温和的黏液上皮，与卵巢见到的类似，伴纤维化及钙化

卵巢黏液性囊腺瘤通常衬附胃肠型/胃小凹型/肠型上皮，呈波浪状或形成小的丝状乳头，但缺乏明显的上皮增生，复杂结构和核异型性（图4 A和B），卵巢间质上皮内陷常见，不应视为腺体结构复杂。另外，交界性黏液性肿瘤的上皮呈复层增生，簇状，绒毛腺管状或丝状乳头生长，乳头融合，细胞核轻度到中度异型，核分裂不一（图4 C和D）。在卵巢良性和交界性黏液性肿瘤中均可见无细胞黏液溢入到卵巢间质（卵巢假粘液瘤），然而，它在镜下通常为小灶。尽管形态学有重叠，一些转移性阑尾低级别黏液性肿瘤在冰冻中也有明显的临床和病理特征：双侧卵巢累及；相关的腹膜假粘液瘤；卵巢许多大的、融合假黏液瘤；扇形腺体衬附高柱状肿瘤细胞；存在上皮下裂隙。然而，畸胎瘤相关的卵巢黏液性肿瘤唯一例外，它可以有相似的形态学和腹膜假粘液瘤。通过大体检查和取材可以帮助确定皮样囊肿的背景。术中与外科交流，了解两侧是否对称，腹膜假粘液瘤和阑尾大体表现。术中发现阑尾或许变化轻微，如果冰冻报告黏液性肿瘤，即使阑尾大体未见著变，大部分外科大夫也会进行阑尾切除。

图4A：卵巢黏液性囊腺瘤，胃小凹型

图4B：卵巢黏液性囊腺瘤，肠型

图4C：交界性卵巢黏液性囊腺瘤，肠型，非典型上皮增生，形成复杂腺样结构

图4D：交界性卵巢黏液性囊腺瘤，肠型，内陷到卵巢间质的丝状乳头结构

胰胆道的癌转移到卵巢相对少见，发生平均年龄58岁，冰冻切片细胞学特征看似温和，诊断非常具有挑战性。大部分病例（>80%）为双侧，中位大小10cm，卵巢大体检查囊肿切面棕褐色到粉色，多房。冰冻切片通常可见卵巢间质内可见多个不规则、大小不等的囊腔，衬附相对温和的矮立方上皮，大部分肿瘤缺乏明显核异型和核分裂象（图5 A和B），类似卵巢黏液性囊腺瘤或交界性黏液性肿瘤，特别是冰冻取材局限的时候。然而，除了临床病史及术中外科发现外，镜下认真中高倍观察可见散在肿瘤细胞形成小簇状和松散的腺样结构、水肿及黏液样间质。充分取材是识别伴促纤维结缔组织反应和核异型增加小巢浸润性肿瘤细胞的关键。

图5A：卵巢转移性胰腺腺癌，低倍观显示大小不等的囊腔，类似良性或交界性黏液性肿瘤

图5B：肿瘤细胞相对温和，核一致，不等的胞浆内黏液，灶性浸润伴间质结缔组织反应（箭头所示）有助于诊断

与阑尾和胰胆道原发类似，来源于其它原发部位（结肠、直肠、胃、乳腺和宫颈）的黏液癌也可以转移到卵巢，比卵巢原发黏液癌更多见。与卵巢原发交界性黏液肿瘤和癌（中位直径18-20cm）比较，转移性黏液癌小些（中位直径8cm）且双侧。有研究发现所有卵巢原发肿瘤为单侧，88%大小超过10cm。相反，75%的转移性肿瘤为双侧，约一半大小不足10cm，因此认为可以把10cm肿瘤大小作为cutoff值，单侧肿瘤，大小10cm或更大为卵巢原发，双侧肿瘤，单侧大小<10cm为卵巢转移。排除印戒细胞特征和微浸润，上述标准可准确鉴别83%原发和转移病例。也有一些研究认为cutoff值为12cm或13cm，更能提高准确率。然而，重点提出的是来源于结肠，宫颈和阑尾转移肿瘤不适用这个规定，它们也可以形成大的、单侧的卵巢肿物。

支持转移性黏液腺癌的镜下特征包括卵巢和/或卵巢门累及，淋巴管侵犯，多结节状，明显的浸润性生长模式和单细胞浸润（表1）。卵巢原发黏液癌也可见局灶浸润性生长模式，伴间质促纤维结蹄组织反应。然而，融合、膨胀性生长模式更常见于这些肿瘤（图6 A和B）。印戒细胞见于转移瘤，尤其来源于胃，结肠、乳腺和阑尾。然而也罕见见于卵巢畸胎瘤相关的原发黏液癌。

图6A：卵巢原发黏液腺癌大部分表现膨胀性生长，伴腺体增生融合

图6B：卵巢原发黏液腺癌大部分表现膨胀性生长，伴腺体增生融合

来源于结直肠的卵巢转移癌是最常见的类型，经常在冰冻中碰到，卵巢转移癌诊断需要优先考虑，这些病人往往比所知结直肠原发癌要年轻。不同于其它转移性黏液腺癌，几乎一半的结直肠转移为单侧，接近1/4病例大小超过10cm。除了类似于原发卵巢黏液腺癌，鉴别诊断也应包括卵巢宫内膜样腺癌和Sertoli-Leydig细胞瘤伴异源性成分（表2）。转移性结直肠癌形成不同大小，不规则腺体，腺腔内常含“脏”坏死性碎屑（图7，A和C），筛状腺体和花环模式也很常见，局灶可见破坏性促结缔组织增生反应浸润生长，也可见到单细胞浸润。肿瘤细胞核中-重度异型，胞质含量大小不一，散在可见充满黏液的杯状细胞。术中如果可疑结直肠原发，要与外科大夫沟通，推荐探查胃肠消化道、肠和肝脏表面。

a通常除外原发于结肠，宫颈和阑尾（低级别黏液性肿瘤）肿瘤

图7A：转移性结肠癌可见大小不一，不规则，筛状或管状腺体，腺腔内可见坏死性碎屑（嗜酸性物质内见核碎裂）

图7C：通常可见促纤维结缔组织反应浸润性生长和单个细胞浸润

卵巢转移性宫颈腺癌通常较大（中位大小，12.7cm），单侧，管腔内及膨胀性生长的囊性肿物，类似于卵巢交界性黏液性肿瘤。宫颈原发灶可很小，缺乏明确的间质浸润。肿瘤形成融合腺体，筛样或绒毛腺管状结构，腺体边缘锐利呈角。仔细观察有助于诊断的特征：柱状细胞，细胞核拥挤，复层，基底部凋亡小体和顶端核分裂象（图8 A到D）。术中进行宫颈大体和镜下观察很有帮助。术中冰冻诊影响外科分期，应术中与外科大夫讨论交流。卵巢原发肿瘤的处理流程，比如交界性肿瘤，通常进行网膜切除，若是原发宫颈则不需要。

图8A：转移性宫颈腺癌，普通型，表现为卵巢囊性肿物，管腔内膨胀性增生，类似交界性肿瘤

图8D：细胞核染色质深，拥挤，胞浆顶端可见核分裂（长箭头所示），基底部核碎屑（短箭头所示）

未完待续

参考文献：
Buza N. Frozen Section Diagnosis of Ovarian Epithelial Tumors: Diagnostic Pearls and Pitfalls. Arch Pathol Lab Med. 2019 Jan;143(1):47-64

声明：本文章只用于专业人士交流，不用于任何商业目的，编译水平有限，仅供参考学习，期待与您共同进步