2020EAN共识：单基因脑小血管病的诊断与治疗

李栋_枣枣医

单基因脑小血管病 (cSVD) 是导致卒中的一个主要原因，也是导致痴呆的主要血管因素。除了法布里病（FD），其他疾病目前还没有有效的治疗方法。cSVD的治疗侧重于症状治疗，但往往没有明确的证据基础，在治疗和预防治疗方案上存在出入。2020年3月20日，欧洲神经病学学会（EAN）发布了单基因cSVD诊断和治疗的共识声明，现整理如下。

01 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）

基因检测

1. CADASIL诊断可通过皮肤活检和电子显微镜观察颗粒状嗜锇物质（GOM）沉积来确定，但遗传检测应是调查过程中的初始诊断。

2. 对于未知的NOTCH3基因突变，可通过皮肤活检进行电子显微镜检查和/或NOTCH3基因胞外段免疫染色进行诊断。

所有或几乎所有导致CADASIL的突变都会导致EGFr重复序列中半胱氨酸的丢失或增加。一些非半胱氨酸变化的突变已被报道，但一致认为，这些突变绝大多数不是致病性的。在这种情况下，GOM显像的电子显微镜是一种有效的诊断工具。

临床和神经影像学诊断

1. 对于任何原因不明的对称性脑室周围白质超强度且偏头痛家族史且伴有先兆，脑卒中，情绪障碍或痴呆的患者，应考虑CADASIL的诊断。

2. 常常在前颞叶部位提示，但可能不存在。

3. 不能排除没有先兆偏头痛病史或家族史的CADASIL。

4. 即使有卒中病史，无家族病史的老年人（> 70岁）中，CADASIL也会表现出轻微的体征或症状。

5. 尽管大多数患者都有家族病史，但如果临床和影像学表现与CADASIL一致，则应考虑诊断CADASIL。

6. 不能排除存在常见脑血管危险因素和广泛WMH的CADASIL。有或没有心血管危险因素的患者都会发生CADASIL，实际上心血管危险因素与卒中的发病年龄较早有关。

7. 在多发性硬化症的鉴别诊断中应将CADASIL考虑在内。存在WMH的CADASIL已被诊断为多发性硬化症。胼胝体受累是多发性硬化症的典型特征，但在散发性小血管疾病中很少见，但可发生在CADASIL中。

治疗

1. 应对CADASIL患者的认知障碍进行监测和神经心理学评估和支持。

2. 没有证据支持在未出现缺血性卒中的CADASIL患者中使用抗血小板药物。

3. CADASIL患者不应因急性小血管缺血性卒中接受溶栓治疗。

4. 即使在卒中后，也不建议对胆固醇水平正常但并非禁忌症的CADASIL患者使用他汀类药物治疗。

5. 没有证据推荐使用乙酰唑胺；需要对其进行试验。

6. CADASIL患者可根据其他脑血管疾病的指南使用精神药物治疗。

7. 由于CADASIL存在脑出血的风险，不推荐在使用抗凝剂预防卒中，即使有其他绝对适应证（如心房颤动、肺栓塞），也不建议使用抗凝剂。

8. 没有证据表明禁止使用口服避孕药。

9. 对于接受手术的CADASIL患者，建议使用麻醉操作以维持血流动力学稳定性并避免低血压。在CADASIL中，大脑自主调节功能受损，血压骤降或下降过度可导致白质缺血性损伤。

10. 妊娠和分娩与短暂性神经事件的风险增加有关，主要与偏头痛先兆相一致，尤其是在产褥期，患者和产科医生应注意这一点。

11. CADASIL患者可以妊娠，也不需要使用肝素或阿司匹林进行预防。但是当偏头痛和脑病错乱时，偏头痛会出现恶化，尤其是产褥期。

02 脑常染色体隐性遗传性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CARASIL）

基因检测

1. 杂合HTRA1基因突变携带者在CARASIL中不明显，但有不同类型的遗传性cSVD，即HTRA1常染色体显性遗传病。

临床和神经影像学诊断

1. 对于隐源性腔隙性卒中复发伴严重白质超强度的病例，尤其是与早秃、早发性腰痛或脊椎病相关的病例，应怀疑CARASIL。

治疗策略

1. 即使在有脑血管事件发生的情况下，也没有充足数据来推荐CARASIL患者进行抗血小板治疗。

03 HTRA1常染色体显性疾病

1. 为了确定HTRA1变异的致病性，应评估该变异酶的活性及其形成三聚体的能力，以及是否能与家族疾病区分。

04 COL4A1和COL4A2基因小血管病

临床和神经影像学诊断

1. 至少在一级/二级亲属或发生早发脑桥梗死的患者中，对于原因不明的深部脑出血或原因不明的白质超强度或脑出血、脑穿孔、视网膜血管曲张、血尿、肾小球功能障碍、肾功能不全、肾囊肿、婴儿偏瘫、早期白内障、眼前段异常、多发性颅内动脉瘤、肌肉痉挛或肝囊肿，应考虑COL4A1/A2 基因突变。

2. 对于患有COL4A1/A2 基因突变的个体，建议进行多系统无创检查（包括脑部MRI，颅内和颈部磁共振血管造影，心动图，详细的眼部和视网膜血管检查与视力和眼压测量，肝和肾超声）。

3. 建议对家庭成员进行症状前检查，但在PADMAL中除外，因为预防措施的潜在好处包括避免分娩时的并发症。

*注：PADMAL为COL4A1 3’UTR内mir-29 microRNA结合位点上的COL4A1突变可导致一种独特的缺血性cSVD，并在成年人中发作。

治疗策略

1. 不推荐在COL4A1/A2 基因小血管病中使用抗血小板和抗凝治疗。

2. 不推荐在COL4A1/A2 基因小血管病中进行静脉溶栓。

3. 应避免头部受伤或过度长时间运动的高风险体育活动。

4. 对于怀有COL4A1/A2 基因突变胎儿的分娩妇女，应考虑剖腹产。

05 组织蛋白酶A相关性动脉病伴脑卒中和白质脑病（CARASAL）

治疗策略

1. 目前数据不足以推荐任何特定治疗策略。

06 视网膜血管病变伴白质脑病和全身症状（RVCL-S）

基因检测

1. TREX1基因中的致病性移码突变会导致C末端的蛋白质截短，这会导致蛋白质的亚细胞错位分布，但不会影响酶活性。 

治疗策略

2. 目前尚无RVCL-S的治疗方法。2. 没有证据表明抗血小板治疗在RVCL-S中有效。

3. 在RVCL-S中尚无免疫抑制疗法疗效的证据，需要进行临床试验。

07 弥漫性躯体血管角化瘤病（法布里病/Fabry病/FD）

治疗策略

1. 早期诊断对于正确治疗FD患者很重要。

2. FD对系统性溶栓不禁忌。

3. FD患者可在脑动脉近端闭塞的情况下应用血栓切除术。

4. 没有证据推荐抗血栓治疗可预防FD患者发生卒中。

5. FD患者预防卒中的主要措施是改变生活方式。

6. FD患者在首次发生脑血管事件后应接受抗血栓治疗。尚无FD患者进行抗栓治疗能有效预防卒中的有效数据。专家建议，改变生活方式以控制常见危险因素；抗血栓药物用于二级预防。

7. 尽管没有充分的证据表明ERT可以预防卒中复发，但是通常建议使用ERT来减少FD的并发症。共识强烈推荐，无明确证据表明ERT可以降低FD患者的卒中风险，还需更多研究数据。最近的两项系统评价报道，用半乳糖苷酶β和ERT 可以降低脑血管事件的发生率，后者提示卒中风险大约降低了一半。但是上述报道来自观察数据，还需更多随机试验数据。

08 线粒体脑肌病，乳酸性酸中毒和卒中样发作综合征（MELAS）

基因检测

1. 对于疑似卒中样发作的患者，应考虑对MELAS患者进行紧急基因检测。检测m.3243A> G突变（尽可能用尿液），如果m.3243A> G突变为阴性，则需要POLG基因测序。排除m.3243A> G和POLG基因突变后，应考虑进行肌肉活检。

临床和神经影像学诊断

1. 线粒体卒中样发作是一种亚急性进展型脑综合征，在任何年龄段均可出现与皮质/皮层下MRI改变和脑电图异常相关的神经系统典型症状。

2. SLE的诊断需要结合临床评估、脑MRI和脑电图。

治疗策略

1. 纤溶不适用于治疗卒中样发作。

2. 抗血小板疗法不适用于卒中样发作的二级预防。

3. 如果怀疑卒中样发作，且有明显的局灶性癫痫发作，则应立即使用静脉抗癫痫药物治疗，包括左乙拉西坦、苯二氮䓬类或拉科酰胺。

4. 丙戊酸盐是POLG基因突变患者的禁忌症。

5. 没有足够证据支持静脉注射L-精氨酸治疗卒中样发作。

6. 尽管没有证据表明类固醇能有效治疗卒中样发作，但是不禁忌。

7. 像氟哌啶醇、苯二氮䓬、奎硫平、奥氮平这样的药物可安全用于治疗MELAS的精神并发症。

8. 由于MELA患者在卒中样发作期间经常发生心律失常（特别是m.3243A>G引起的心律失常），在加入抗精神病药物后更要慎重考虑QT延长的副作用。