康中论坛（第2期）：有生育需求男性睾酮水平低下的管理策略

康中会（Cornell-China Circle）

演讲嘉宾：

Ranjith Ramasamy, MD

美国迈阿密大学泌尿外科副教授

男性生殖医学和外科学主任

• Dr. Ramasamy在 Weil Cornell医学院和纽约长老会医院完成了泌尿科住院医师培训。随后在美国NIH基金资助下在贝勒医学院完成男性生殖医学和外科学的研究。

• Dr. Ramasamy在男性生殖医学和外科手术发展中同样做出了杰出的贡献。迄今为止，已经发表论文100余篇并参与一些专业书籍的编写。目前担任 Andrology，Asian Journal of Andrology和Urology等杂志编委，同时担任 Journal of Urology，Fertility and Sterility，European Urology 以及 British Journal of Urology等杂志审稿人。

• 此外，他应邀在众多国际会议上演讲，包括美国泌尿外科协会，中国，马来西亚和印度辅助生殖学会会议。除临床医学和学术研究之外，Ramasamy博士还热衷于分享专业知识，为推动泌尿科医师的培训工作做出巨大的努力。他创建了“Urology”APP，该APP被世界各地的专业医师使用。

• 在2020年美国生殖医学会 (ASRM) 年会上，他荣获美国生殖医学会特别贡献奖，以表彰他在完成住院医生和专科医生培训后，在过去十年对生殖医学研究和推动学科发展的杰出贡献 (2020 ASRM's New Investigator Award)。

（本文结尾处有Dr. Ranjith Ramasamy演讲精彩视频）

Dr. Ranjith Ramasamy通过：

1. 低促性腺激素型性腺功能减退
2. 继发性性腺功能减退
3. 类固醇激素诱导的性腺功能减退

三个不同类型的病例，详细讲解了男性生殖内分泌的理论基础和研究进展，以及不同情况下如何针对有生育意向的男性，睾酮水平低下的诊断和治疗策略。

Dr. Ranjith Ramasamy首先分享了第一例嗅觉正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退（idiopathic hypogonadotrophic hypogondism,IHH）患者的病例。

• 该患者是一名17岁的白人男性，主诉是乏力、性欲低下、健身效果差，既往无特殊病史，外观正常，身高体重均在正常范围内，阴茎发育未见异常，第二性征发育正常，双侧睾丸体积12ml。

• 实验室检查发现晨间睾酮水平25ng/dL（正常值范围：300-800ng/dL）， FSH、LH均低于可检测范围下限。

• 患者服用了3周当地泌尿外科医生开具的克罗米芬以后，感觉病情没有好转，反而更差了。

由于该患者的LH和FSH都低于正常值下限，首先要排除下丘脑、垂体病变，这种情况的常见原因是垂体腺瘤压迫导致的FSH、LH下降，但患者进行了垂体MRI以及泌乳素的检查，均未发现异常。

最终诊断为嗅觉正常的低促性腺激素型性腺功能减退(IHH)。

由于该患者为青少年，尚未婚育。患者的父母非常关注该患者的生育能力，希望患者将来能有自己的孩子。

Dr. Ranjith Ramasamy认为对青少年采取的治疗措施，可能会对患者成年后的生育能力产生长期的影响。所以，尽管患者还未成年，在制定治疗方案时必须考虑到目前给患者的治疗方案会对患者成年以后造成什么样的影响。

Dr. Ranjith Ramasamy在讲解该病例的治疗策略之前，先对下丘脑-垂体-睾丸轴（HPG轴）进行了详细的讲解。

• 下丘脑产生GnRH刺激垂体产生促性腺激素。

• 垂体分别通过产生LH、FSH促进睾丸产生睾酮和精子，其中LH促进Leydig细胞产生睾酮，FSH促进曲细精管产生精子。

• 而睾酮转化生成的雌激素以及曲细精管中Sertoli细胞产生的抑制素均可负反馈调节垂体的功能。

• 外源性的睾酮同样可以通过转化成雌激素抑制垂体产生FSH和LH。

对于有生育要求的青少年患者实现生育目的之前，不应该使用长效的雄激素进行激素替代治疗。

治疗之前，首先对患者进行了精液分析，精液分析结果提示：

• 患者的精子浓度为0.52×10 6/ml，未检测到活动精子。

• 根据检查结果及患者的睾丸体积，最终治疗方案确定为：

• HCG 2000 IU，皮下注射，隔天一次。

• 患者的睾酮水平在治疗6周后已经达到了正常值范围的中等水平，治疗12周后，精子指标达到正常值范围，并进行了精子冻存。

Dr. Ranjith Ramasamy认为：

• 在IHH的治疗中，注射HCG的同时是否需要合用FSH，取决与睾丸体积。

• 对于睾丸体积小的患者，需要加用FSH，反之，如果睾丸体积比较大，则可以单独使用HCG。



• 本案例中由于患者睾丸体积并不是特别小，单独使用了HCG，取得了良好的效果。

患者进行精子冻存以后，可以维持HCG 5000 IU 皮下注射，每周一次，也可切换为外源性睾酮替代治疗，以保持睾酮在正常范围内。本例患者不愿意继续HCG治疗，选择外源性睾酮颗粒皮下植入治疗。

针对第一个分享的病例，Dr. Ranjith Ramasamy提出：

• 对于男性不育症的治疗来讲，内源性睾酮的升高是非常重要的。

• 17-OHP作为先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的一个诊断指标，也可用来评估IHH患者内源性睾酮合成状况。

• 对IHH患者来讲，HCG需要注射多久，用多大剂量，何时可以进行精液分析都可以通过检测血清17-OHP水平进行评估。

接着，Dr. Ranjith Ramasamy进行了第二个病例分享：

• 该患者是一位28岁的男性不育症患者。

• 精液检查提示为少精子症，精子浓度为：4×10 6/ml，精子活动率及畸形率未见异常。

性激素检查结果提示：

• FSH水平升高
• LH在正常值范围内
• 睾酮及雌二醇水平均低于正常值范围

Dr. Ranjith Ramasamy认为：

• FSH、LH分别作为评估睾丸生精及产生睾酮的指标，通常有相同的变化趋势，在本例中FSH水平升高，LH水平并没有升高，相对较低。

• 所以本例患者的诊断并不是典型的高促性腺激素型性腺功能减退，而是继发性性腺功能减退。

Dr. Ranjith Ramasamy在演讲中指出：

• 既往的一项研究表明，在性欲低下的男性患者中，有42.71%的患者激素水平表现为LH和T水平同时降低，不同于原发性性腺功能减退患者的LH水平升高伴随T下降，这类患者可诊断为继发性性腺功能减退。

• 另一项研究表明，睾酮水平下降在中青年男性中的发生率相当高，自1999年以来，不管是青少年男性还是中年男性，睾酮水平总体呈下降趋势，而且与体重指数有一定的负相关。

Dr. Ranjith Ramasamy分析了针对男性不育症的常见的激素治疗方法：

• 包括：克罗米芬、阿那曲唑、抗氧化剂、长效睾酮治疗等。

• 克罗米芬和阿那曲唑分别通过调节雌激素受体和芳香化酶，可以最终提高睾丸内源性睾酮的产生，并有望改善精子的产生。

• 抗氧化治疗作为一种经验治疗方法，尚缺乏有效的证据。

• 对于有生育需求的男性禁忌使用长效睾酮。

同时，他进一步指出：

• 对睾酮水平低下的男性不育患者，克罗米芬虽然是超适应症范围用药，但确实是一个切实可行的治疗方法。

• 对于LH、T都比较低的患者建议使用克罗米芬，25mg隔天口服一次。

• 克罗米芬50mg的剂量是针对女性患者促排卵使用的，对男性来讲，25mg的剂量是足够的，而且由于半衰期比较长，隔天口服一次即可，不用每天给药。

• 对于雌二醇水平较高，或者T/E比值较低的患者，可以加用阿那曲唑1mg，隔天口服一次。

此外，Dr. Ranjith Ramasamy提出：

• 雌二醇对于男性的性欲及勃起功能的维持都发挥着重要的作用。

• 在接受雄激素补充治疗的患者中，雌二醇水平与性欲呈正相关。

Dr. Ranjith Ramasamy认为：

• 在男性不育症治疗中，T降低同时LH和E2正常的患者可以进行克罗米芬治疗。

• T正常，并且LH水平升高的患者不适合克罗米芬治疗。

• T正常、LH/FSH升高、E2正常的患者不适合克罗米芬或阿那曲唑治疗。

Dr. Ranjith Ramasamy分享了最新的研究成果表明：

• 接受外源性雄激素替代治疗的患者，血清17-OHP水平较治疗前显著下降。

• 而接受HCG或者克罗米芬治疗的患者，血清17-OHP水平较治疗前显著升高。

• 17-OHP水平也可以用来评估睾丸产生内源性睾酮的能力。

Dr. Ranjith Ramasamy在演讲中认为：

• 在男性不育症患者的治疗中，提高睾丸内睾酮水平是一个重要的治疗目标。

• 最新的研究数据表明，治疗前血清17-OHP水平低于55ng/dL 的患者可以获得更好的治疗效果，即睾丸内睾酮水平低的患者更容易获得好的治疗效果。

Dr. Ranjith Ramasamy 随后进行了第三个病例分享：

• 患者是一位26岁的男性不育患者，为了获得更好的健身效果，10年来一直使用外源性长效雄激素，精液检查未见精子。
• 性激素检查提示: LH、FSH均低于可检测范围，T、E2水平正常。

对这种外源性雄激素导致的性腺功能减退，Dr. Ranjith Ramasamy 建议：

• 首先停止使用外源性雄激素，再使用克罗米芬50mg，隔天一次口服，同时HCG 2000 IU，隔天一次皮下注射。
  

• 坚持治疗6个月后患者进行了精子冻存，并通过辅助生殖技术获得了妊娠。
  

针对第三个病例，Dr. Ranjith Ramasamy强调长效雄激素作为一种避孕手段，不适合男性不育患者的治疗。

Dr. Ranjith Ramasamy 最后介绍了他自己关于鼻用睾酮凝胶的最新研究成果，研究表明：

• 作为一种短效睾酮，鼻用睾酮凝胶可以维持正常的睾酮浓度。

• 但反馈抑制作用较弱，对LH、FSH影响较小，也不会对精子参数造成较大的影响。



• 可以作为男性不育患者补充外源性睾酮的方法。

总 结

低促性腺激素型性腺功能减退

• 使用HCG+/-FSH 诱导精子生成

• 根据血清17-OHP、T水平调整用药时间和剂量

• 生育目标完成后长效雄激素替代治疗是安全的

继发性性腺功能减退

• 可以使用克罗米芬+/-阿那曲唑提高睾酮水平（仅在睾酮水平低下时）

• 睾酮水平正常的患者可以单独使用HCG

类固醇激素诱导的性腺功能减退

• 使用克罗米芬+HCG进行治疗。

• 可通过鼻用睾酮凝胶（短效）维持精子生成。

最后，他致谢他的老师康奈尔大学李石华教授对他的职业生涯的帮助、培训和提携。

精彩专题报告期间，康中论坛各位专家与Dr. Ranjith就以上内容进行深入和热烈的讨论。

最后，康中论坛共同主席美国康奈尔大学李石华教授和首都医科大学附属朝阳医院田龙教授为Dr. Ranjith Ramasamy颁发康中论坛特邀讲座教授荣誉证书，衷心感谢Ranjith教授的精彩学术分享。

Dr. Ranjith Ramasamy演讲精彩视频

本期论坛撰稿和资料整理：

郭海彬 周 梁 陈向锋

本期论坛审校：

潘 峰 陈向锋 田 龙 李石华

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