药物引起的肺动脉高压

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医脉通呼吸科

9小时前 · 医脉通呼吸科官方账号

肺动脉高压（PAH）是一种罕见疾病，定义为平均肺动脉压（PAP）升高至25 mmHg，可导致肺血管阻力增加、右心衰竭和死亡。在当前肺高血压（PH）分类中，药物或毒物诱导的肺动脉高压（PAH）被列为第1类。临床中，有哪些药物可引起PAH？本文将介绍可能引起肺动脉高压的药物，及药物诱发肺动脉高压的管理。

作者：蓝鲸晓虎

本文为作者授权医脉通发布，未经允许请勿转载。

肺动脉高压的分类

除药物诱发的PAH外，第1类PAH还包括特发性、遗传性或与疾病相关（包括结缔组织疾病、先天性心脏病、HIV感染、门静脉高压）的PAH，见表1。

表1 肺高血压的完整临床分型——肺动脉高压

可能诱发药物性肺动脉高压的药物

可能诱发药物性肺动脉高压的药物分类包括：影响5-羟色胺代谢的药物、干扰素、抗病毒药、小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体/免疫调节药物、阿片类药物、化疗药物。具体药物和可能的作用机制，见表2。

表2 可能诱发药物性肺动脉高压的药物分类及可能的作用机制

1. 厌食剂相关PAH

食欲抑制类药物是PAH的首个明确风险因素。阿米雷司、芬氟拉明衍生物和较新的苯氟雷司均用于治疗肥胖，且被证实与PAH相关。

（1）阿米雷司

1967年，在瑞士、西德和奥地利将厌食药aminorex引入市场仅2年后，发生PAH流行，近60%的确诊患者有aminorex摄入史。停止使用aminorex后2年，PAH发生率显著降低。这些患者经组织学检查发现患有毛细血管前PH伴典型的丛状病变：10年后，半数患者死于右心衰竭。

（2）芬氟拉明及其衍生物

芬氟拉明衍生物是一种强效5-羟色胺（5-HT）摄取抑制剂，可直接与5-HT转运蛋白相互作用。5-HT水平升高可能作为肺动脉平滑肌细胞的生长因子，从而促进PAH的发生。国际原发性肺动脉高压研究的结果表明，PAH与使用芬氟拉明衍生物之间存在强相关性。

芬氟拉明诱导的PAH患者与特发性PAH患者具有相同的临床、功能、血液动力学和遗传学特征，且总生存率相似。这些观察结果表明，芬氟拉明衍生物可能作为PAH的触发因素，而不影响其临床病程。

（3）苯氟雷司

苯氟雷司是一种苯甲酸酯，与芬氟拉明衍生物具有相似的结构和药理学特征。这些分子

的活性和共同代谢物是去甲芬氟拉明，其本身具有与安非他明相似的化学结构。

根据法国PAH网络报告的1998年~2011年间诊断的85例与苯氟雷司暴露相关的PH病例，其中70例为PAH患者。开始苯氟雷司治疗与PAH诊断之间的中位时间为108个月，中位暴露持续时间为30个月。三分之一的患者既往暴露于芬氟拉明衍生物，70例PAH患者中的20例中确定了PAH的额外风险因素。约25%的患者同时患有PAH和轻度至中度心脏瓣膜病。鉴于苯氟雷司与芬鲁胺衍生物具有相同的活性代谢物，苯氟雷司很可能触发PAH。

（4）拟交感神经药

与芬氟拉明的药理学特性相似，安非他明、甲基苯丙胺和可卡因也可能诱发PAH。甲基苯丙胺和安非他明对去甲肾上腺素和多巴胺转运蛋白的作用更强，几乎不影响5-羟色胺转运蛋白。然而，5-羟色胺和去甲肾上腺素对平滑肌细胞均具有血管收缩和生长调节作用，表明甲基苯丙胺和苯丙胺可能参与了PAH的发生。

苯丙醇胺是苯乙胺和苯丙胺化学类别的精神活性药物，用作兴奋剂、减充血剂和厌食剂。作为非选择性肾上腺素能受体激动剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂发挥作用。

苯丙醇胺的治疗指数较低，摄入3倍治疗剂量以下可出现严重高血压，可能导致高血压脑病或脑出血。作为肾上腺素能血管收缩剂，可能影响肺小动脉的血管张力。

2. 小分子酪氨酸激酶抑制剂

达沙替尼

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼彻底颠覆了慢性粒细胞白血病（CML）的治疗。已明确证实血小板衍生生长因子（PDGF）通路参与了PAH的进展。

与伊马替尼相比，达沙替尼对BCR/ABL激酶的亲和力高300倍，能大量抑制Src家族激酶。达沙替尼被批准作为伊马替尼耐药CML的二线治疗药物，达沙替尼对新诊断CML的疗效可能高于伊马替尼。

达沙替尼引起PAH的机制可能是通过抑制在平滑肌细胞增殖和血管收缩中起关键作用的Src，引起平滑肌增生和伴随的内皮功能障碍。

3. 抗病毒药

索非布韦是新一代丙型肝炎核苷酸类似物抗病毒药物。一个病例系列报告了2例患者发生PAH。鉴于2例患者均有PAH风险，索非布韦可能加重PAH的潜在倾向。对于具有多种PAH风险因素的患者，在开始索非布韦治疗前进行心功能评估。

4. 干扰素

干扰素（IFN）包含一个进化上保守的分泌蛋白家族，作为细胞外信使参与多种应答，包括抗病毒、抗增殖、免疫调节和发育活性，作用是维持体内平衡和宿主内防御。

在绵羊中的实验研究表明IFN-α可刺激血栓素级联反应，从而导致一过性PAH。

目前仅有病理报告描述了IFN-α治疗丙型肝炎和IFN-β引起的不可逆性PAH，需要进一步的研究来评价其对肺血流动力学的全部影响。

药物引起的肺动脉高压管理

药物引起的肺动脉高压管理流程，见图1。

图1 药物相关肺动脉高压的管理流程

小结

肺动脉高压并不常见，药物诱导的原因仅占大型系列病例的10.5%。基于病例报告和观察性研究，导致PAH的药物治疗数据通常有限。大多数药物暴露与PAH之间的相关机制仍不明确。尚未完全阐明使个体对PAH的易感因素，影响肺内皮稳态的多态性可能保护或使个体易患药物性PAH。

参考文献

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