美国FDA，CDER所监管的药厂到底有多少？

Hongyang

注意：本文的内容来自美国FDA，CDER最近所发布的2019财年药品质量报告。本文默认读者对FDA的CDER、CBER和CDRH的工作范畴有所了解。 众所周知，美国FDA所监管的药厂遍布全球。CDER的2019财年（截至每年的9月30日）共有4,273家人用药生产厂。这个数比2018财年的4,676家工厂减少了8.6%。 这些工厂的地域分布见下图：

可见，美国1793家，欧洲858家，印度505家，中国379家，其他国家741家。

而实际上，CDER的2019财年还新增了382家生产厂，也就是说，2019财年实际减少的药品生产厂家应该是785家（笔者推算的结果）。 FDA认为生产厂家数量的减少主要来自于生产那些无需FDA注册批准的药物的厂家，主要包括三个方面: 非处方药、非被批准的药物（unapproved drugs）和顺势疗法药物（homeopathic drug products）。 FDA还认为这种厂家数量的降低可能表明制药业趋于整合以及FDA增加力量对美国药物供应链中的生产厂更加精准的监管的结果。

这些工厂的合规检查情况怎么样呢？

在FDA的2019财年里，FDA，CDER检察官共进行了1,258次药品质量监管检查。因为FDA和EU有互认协议（Mutual Recognition Agreement, MRA）, FDA审核了符合该协议的109份EU检察官在EU所进行的检查的报告。这两项加起来，使得FDA的2019财年的检查覆盖了32%全球的工厂。 各个区域检查的数量和覆盖%如下图：
值得注意的是，FDA与EU的互认协议使得CDER可以把其检查资源用于其他的地方，见下图: 图中可以看出，CDER在欧盟的检查减少了6%，在印度却增加了~6%，而在中国则增加了~1.5%。 CDER还对检查过的工厂进行打分。打分的高低体现了该工厂的GMP符合状况。2019财年的全球所有被检查的工厂的平均分是7.4，与2018财年的7.5，无显著区别。CDER观察到生产厂得分的差别主要在于地域、注册类型和生产领域（manufacturing sectors），见下图：

从上图可以看出，在EU 的工厂的平均分(7.7) 和在美国的工厂的平均分 (7.6) 在统计学上高于全球平均分，而在中国工厂的平均分 (7.0), 在印度工厂的平均分 (6.8) 和在拉美的工厂的平均分(6.8) 则在统计学上显著低于全球平均分。好在FDA认为这些工厂的平均分都表明其cGMP的符合水平是可以被接受的。

另外从注册类型来看，非需注册领域的工厂平均分（6.7）显著地拉低了全球平均分。在这个非需注册的领域里，生产顺势疗法药品的工厂平均分（6.5）和非处方药无菌药品工厂的平均分（6.2）则是得分最低的。

FDA, CDER 2019财年药品GMP审核主要发现项总结

业界的同仁们都知晓当FDA检查时发现不合规GMP的地方时，就会开具FDA 483。483中的每个发现项都会对应相应的CFR编号。CDER对其2019财年药品GMP检查的发现项进行了总结，发现58%的发现项集中在三个章节，即记录与报告（J）、实验室控制（I）和设备（D）。更进一步分析才是出现在483上的CFR的对应项。2019财年被给483项最多的CFR项是CFR211.192 (生产记录审核, 8%)。次之，211.22 (质量部门的责任, 8%), 再次是 211.160 (实验室控制, 5%)。
FDA认为这些部分代表着有效的药品质量管理体系的一些关键元素，也是制药企业管理层改进药品质量和检查结果的潜在的关注领域。
下图列出了CDER2019财年483发现项所归属的CFR211的章节（笔者注：CFR211共有11个subpart, 从A到K）。 可见只有subpart A没有出现任何发现项，而subpart A是范围和名词解析。
FDA审核的结果中大家最不愿意看到的是被发警告信。 CDER2015年至2019财年所发出的警告信的数量有显著的增加，这个增加很大程度上源自于CDER对生产非无菌产品的工厂所发出的警告信的数量的增加。 值得注意的是，在2018和2019两个财年里，生产非注册领域产品的工厂所得到的警告信数目占FDA在这两年里所发出的警告信的总数的70%。 这也和CDER对这个领域里的工厂的打分相一致。CDER2015年至2019财年所发出的警告信的数量见下图： 声明：本文的图片和数字均来自FDA, CDER发布的2019财年药品质量报告。中文编译若有异议或不妥之处，请告知、并探讨。 参考文献：
FDA，CDER: REPORT ON THE STATE OF PHARMACEUTICAL QUALITY: FISCAL YEAR 2019，

https://www.fda.gov/media/138711/download?utm_campaign=OPQ%20Issues%202019%20Report%20on%20State%20of%20Pharmaceutical%20Quality&utm_medium=email&utm_source=Eloqua

Accessed on Jul11,2020