DNA的结构观

暮色苍茫

这篇文章我们聊聊遗传物质。 说到遗传物质，大家大概会想到核酸或者DNA。说到DNA，大家大概会想到纠缠在一起的两根带子。这两根带子不可小觑，它携带着你所有的遗传信息。说你的一生完全被它左右，怕你自尊心受伤，但如果说它在极大程度上左右着你，其实并不过分。对于生命中这么一号重要人物，如果你连一点基本认识都没有，不觉得这辈子有所缺憾吗？ 那就让我们来了解一下DNA。 DNA以其摇曳生姿的双螺旋结构而闻名，但是这只是核酸的一个中间结构而已。该结构往下有构建DNA的基石，往上有DNA的“超级结构”，仅仅知道一个双螺旋不免肤浅了。本文的目的就是要把核酸从简单到复杂，从初级到高级，彻彻底底里里外外扒开了给你看个明白。 构建DNA的最小砖石 我们当然要从DNA的最小组成单元说起。这些砖石一共有四种，又称四个碱基，ATCG。如果DNA是一本书，这本书就是这四个字母写成的。它们的排列组合，形成了近乎无限的遗传信息，构建了地球上浩繁的生命形态。 这四个碱基，两个属于嘌呤分子，两个属于嘧啶分子。嘌呤比嘧啶胖一些，这一点对DNA结构很重要，后面会说到。 如果在纸上画出来，碱基们似乎就是很一般的化学分子。但生命就蕴含在这些简简单单的化学分子中！ 下图是两个嘌呤：腺嘌呤（adenine, A）和鸟嘌呤（guanine, G） 下图是两个嘧啶：胞嘧啶（cytosine, C）和胸腺嘧啶（thymine, T） 这四个碱基，方方正正，朴朴实实，和花哨的DNA双螺旋比还差得挺远。不过别急，咱们才刚刚开始，下面就让我们看看这四个碱基是如何慢慢长大变成DNA的。 核苷的形成 把碱基连接到一个五碳糖分子上，就形成了核苷。这个五碳糖有讲究，它的大名叫做核糖。我们都知道DNA，不少人还知道有个RNA。就是这个核糖决定了核酸是DNA还是RNA。 既然有四个碱基，就形成了四种核苷。下图中，红框代表碱基，箭头→指向核糖。 RNA大名“核糖核酸”，DNA比RNA多了两个字：“脱氧”核糖核酸。所以DNA和RNA的主要区别就在于DNA少了一个氧。少在哪里？就少在核糖的2号位置上。 上图是形成DNA的脱氧核糖核苷。2号位置（*）的氧不在了。图中还标出另外两个重要位置，3号和5号位。 东西并不都是越多越好，有时候抛掉包袱才能海阔天空。在生物进化过程中，核糖这个氧的丢失是惊天动地的大事件。没有它，就没有DNA，也就不会有今天这样的生命。 这个氧的存在使得RNA变得很不稳定，动不动就水解。Why？因为氧很不安分，喜欢撩人，后文会进一步说明。作为遗传物质，经常如此掉链子实在太不靠谱。 而失去这个花心的氧以后，核糖变成了脱氧核糖，形成的DNA稳定性极大提高，甚至可以千万年不降解。相信大家都听说过恐龙蛋里找DNA的故事，足见DNA的稳定性。生物终于有了个“一颗永流传”的钻石版生命遗传物质。 核苷变成核苷酸 核苷酸 = 核苷➕磷酸。磷酸连到核苷核糖的5号位上就形成了核苷酸。 核苷上可以连1到3个磷酸，分别形成核苷一磷酸，核苷二磷酸和核苷三磷酸。同样，因为有四个碱基，所以有四种核苷酸。 上图是（脱氧）核苷一磷酸，DNA的主要成分。红框里是磷酸基团。 上图是腺苷三磷酸，又称ATP，体内生物电池。这个例子中核糖2号位有氧，所以这是RNA的组成部分。可见生物电池和RNA有近亲关系。 为什么要把核苷变成核苷酸？因为磷酸是高能基团，它的加入提供了一个苍蝇不叮无缝的蛋里那颗热情洋溢蠢蠢欲动的蛋，为下列插腿事件创造了有利条件。 DNA的形成 有了核苷酸，大家向往已久的DNA就快要实现了。 简单来说，DNA的形成是核苷酸之间玩第三者插足的结果。故事是这样的，脱氧核糖虽然丢了2号位的氧，但是3号位置上氧仍然存在，一个核苷酸上的3号氧就看中了另一个核苷三磷酸上5号位的磷酸，开始厚颜无耻地撩，并成功插腿，共结连理，顺势踢走边上两个磷酸，两个磷酸其实巴不得走，理由见美篇“生物电池ATP（二）”。于是两个核苷酸连到了一起，形成了3’, 5’-磷酸二酯键，表明这个键在核糖3号位和5号位之间形成。 下图是三个核苷酸成键相连的结构。 说到这里，你应该清楚为什么RNA没有DNA稳定了吧，这是因为RNA的核糖的2号位上也有个氧，这个氧看着身边3号位的氧玩插腿，非常不忿。平时咱俩平起平坐，凭啥插腿的时候让你独食？尤其在碱性条件下，它身边唯一的伙伴氢被水里的氢氧根调戏，搞得它尤显孤单，于是它决定，我已忍你这么久，该出手时就出手，和3号位的氧抢起磷酸来，这么一抢，就把RNA抢坏了。 DNA就无此问题。上面提到，核苷酸插腿把两个核苷酸连到了一起。既然有两个，就能有三个四个直至n个，反复上面的插腿过程，一个个连下去就可以了，于是就形成了一根单链DNA。 看看这根单链DNA就知道，它的日子不会很爽，它的一侧还好，是磷酸和核糖，这两个都是极性分子，在水这个极性环境里，如鱼得水，好不快活。但是它的另一边就比较悲催了，这边是一溜的碱基，碱基是疏水分子，又怕水又不得不整天面对水，如何是好？ 办法倒是有，就是把两个DNA单链并到一起，碱基和碱基挨着，核糖和磷酸在两边，这样一来，亲水基团在外面，和水亲密接触，疏水碱基在里面，避开外面的水。皆大欢喜。 但是也不能乱点鸳鸯谱。四个碱基中有两个嘌呤两个嘧啶。嘌呤个头大，嘧啶个头小。万一嘌呤和嘌呤两个胖子做邻居，太挤；而嘧啶和嘧啶两个瘦子做朋友，又太空。所以，必须嘌呤和嘧啶拉手，一胖一瘦才能恩爱秀秀。 哪个嘌呤和哪个嘧啶拉手呢？也有讲究。A和T在一起，不仅大小合适，而且正好可以形成两个氢键。同样，G和C在一起，可以形成三个氢键。A和C，G和T，则无法形成氢键。 于是就产生了DNA双链的碱基互补原理，即一根链上的A必须配另一根链上的T；一根链上的G必须配另一根链上的C。只有AT和GC分别配对才能把两根单链DNA拉到一起，形成双链DNA。由于碱基互补，你可以根据一根DNA上的碱基序列预测它的互补链上的碱基序列。这就是DNA复制的基础。 AT配对和GC配对，虚线代表氢键。 好，现在考试了。如果一根DNA上的碱基是AGAATCC，它的互补链的碱基序列是？ TCTTAGG，恭喜你，答对了！ 两根单链DNA配对还有一个原则，它们必须是反方向的69式。还记得两个核苷酸之间是通过3’, 5’-磷酸二酯键连接的吗？如果一根单链是3号位在上5号位在下，另一根单链就是5号位在上3号位在下。 所以DNA双链形成的是“反向互补”结构，即碱基互补，双链反向。 好，现在又考试了。如果一根DNA上的碱基是5’AGAATCC3’，它的互补链的碱基序列是？ 3’TCTTAGG5’，恭喜你，又答对了！没有忘了“反向”。 至此，我们熟知的双链DNA正式完工，这样形成的DNA很自然地摆出婀娜的双螺旋造型，既有内涵又有颜值，担得起遗传物质这个名号。 纵观DNA结构，外面是两根磷酸和核糖。内部包含碱基。磷酸和核糖哪里都一样，没有变化，而碱基各处都不同。没有变化则无法携带信息，所以遗传物质的信息是由四个碱基和它们的排列组合所承载的。磷酸和核糖不携带信息，主要起到维持DNA结构的功能。 故事这就说完了吗？还早着呢。 双螺旋DNA身材纤细颀长，长得很过分。人体细胞的DNA长约两米，如果把人体所有细胞的DNA接起来，可以从地球到太阳，再从太阳回地球，，，来回往返一百次！ 两米的DNA比一般人的身高还要高，现在要塞进一个肉眼看不见的细胞里的更加看不见的细胞核里面，你来塞塞看？ 细胞核的直径大概是5-10微米，如何把两米的东西塞进去？而且你还不能塞成一团乱麻，要知道你的对象是至高无上的遗传物质，很忙很重要的。它上面的各种基因需要不停地开开合合，随时有秩序地指挥细胞的各种活动，你塞成乱麻，要用某个基因的时候怎么去找？ 所以，美丽的双螺旋更像一个传说，其实不太容易见到。DNA在细胞中要形成超级结构，保证它可以被有序地折叠包装，既能塞进小小的细胞核，又索引明晰，井井有条。 核小体的形成 折叠的第一步是形成核小体。 组装核小体，需要一组蛋白质的帮忙，叫做组蛋白。组蛋白有五种：H1，H2A，H2B，H3和H4。其中H2A，H2B，H3和H4分别派出两个蛋白，形成一个蛋白八聚体，DNA就缠绕在这个八聚体上，而H1蛋白负责把DNA的两个头锁死，形成下图结构。图中红色/紫色是DNA，绿色是H1，蓝色是组蛋白八聚体。 该结构中，大约每个核小体包含200个碱基对的DNA，其中146个缠绕在八聚体上（红色），剩下的是两端的“线头”（紫色）。 核小体连成一串，形成了“带子上的珍珠”结构（下图）。 听起来似乎一切很顺利，只是有一个问题。DNA是一个双螺旋，当你把一个双螺旋的带子缠绕在一个球上面，你会发现它的双螺旋会变紧或者变松（取决于缠绕方向）。 这就牵涉到了一个重要概念：超螺旋结构。 让我们用几个图简单快速地介绍一下这个概念。 先看下图，为了容易介绍超螺旋概念，让我们先看一个形成首尾闭合环状的双螺旋DNA结构。在下图结构中，这个环完全放松，没有张力。 现在假设你把这个环的一部分拉开，那么这部分的双螺旋数目就减少了，形成负超螺旋。 但是环的其他部分张力变大，产生了超出其松弛状态应该拥有的超螺旋数，形成正超螺旋。 为了缓解张力，这个环会自动形成下列交互缠绕结构。无论正还是负超螺旋，都会形成类似结构，只不过缠绕的方向相反。 这种交互缠绕结构恰恰是适合形成核小体的构型。因此，DNA必须形成超螺旋结构才可以顺利缠绕到组蛋白上。DNA的缠绕方向决定了它必须形成负超螺旋。 这就意味着别的区域将形成正超螺旋，而导致无法继续形成核小体。幸运的是，细胞内有一些专门化解正超螺旋的酶，叫做拓扑同分异构酶，它们的任务就是把一根DNA链切开，释放张力，再重新连上。 在拓扑同分异构酶的协助下，DNA可以顺利缠绕在核小体上，完成了折叠的第一步。 DNA的超螺旋结构非常重要，不仅仅在折叠中起作用。举个例子，在基因转录和DNA复制过程中，部分双链必须被打开，就造成正和负超螺旋区域。这些超螺旋必须经过恰当处理才能保证以上生物过程的正常进行。 核小体结构把DNA“浓缩”了30倍，2米除30，尚远远不够，还要继续折。 更高级折叠结构 核小体进一步以螺旋状折叠，形成了核小体纤维，这一步又提供了100倍的折叠。 下图红框中为核小体纤维。 目前已经一共折叠了30×100=3000倍，仍然不够，核小体纤维进一步缠绕盘旋，形成更高一级螺旋结构，该螺旋结构再进一步形成下一级螺旋结构，如此折叠起码两次（下图的两个绿色箭头）才最终形成剪刀状的染色体结构。人体细胞有23个这样的染色体。 这就是DNA的前世今生。下面简单介绍一些基本名词。 DNA：遗传物质的总称。只要是按照上述方法形成的核苷酸链都是DNA，无论其结构和功能。 基因：从功能来看，DNA中可以编码蛋白质的DNA片段叫做基因。有很多DNA只起到结构或者调节功能，它们不编码蛋白质，这些DNA不叫做基因。 染色体：从结构来看，DNA经过折叠形成的超级结构叫做染色体。一个染色体包括其中所有基因和非编码区域DNA。一般细菌和病毒只有一套染色体。真核生物则有多套染色体。 基因组：一个细胞中所有染色体上的所有基因和非编码DNA的总和叫做基因组。 有了这些基本知识作为铺垫，就可以去进一步了解DNA的复制，转录和修复了。