生物钟紊乱的抑郁症患者如何应用药物?

沧县医院神经内二科

生物节律又称生物钟，是生物体内周期性波动的行为和生理现象，包括睡眠-觉醒周期、静息-活动周期、进食行为、能量代谢及激素分泌等，主要受下丘脑视交叉上核控制。其正常运行使得细胞及组织的活性和功能得以有序进行，而保证机体功能更好地适应环境的变化。

研究表明，生物节律的周期性变化与生物体的某些疾病如抑郁、失眠、癌症、阿尔茨海默病等有关。

生物节律破坏会对情绪、认知功能、行为产生影响，会致抑郁，且是抑郁症的重要临床特征与病理生理机制，与抑郁症起病、症状特点、共病、预后、复发、社会功能等密切相关。

抑郁症者除情绪低落、兴趣下降和精力下降等核心症状外，常伴有生物节律紊乱相关的临床特征，即睡眠-觉醒周期紊乱、情绪日间变化和季节性波动、日常生活功能改变。

伴有生物节律紊乱特征的抑郁症者，需改善情绪与兼顾生物节律调整，因而有调节生物节律的药物是治疗的优先选择或辅助方法。

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抗抑郁药物

抗抑郁药物根据化学结构和作用机制的不同，可分为三环类抗抑郁药物（TCAs）、四环类抗抑郁药物、选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、去甲肾上腺素能和特异的5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）、5-HT受体阻断剂及再摄取抑制剂（SARIs）、多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NDRIs）、褪黑素受体激动剂和5-HT2C受体拮抗剂、可逆性单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、选择性去甲肾上腺素能抑制剂（NRIs）、5-HT再摄取促进剂（SSRA）等。

优先推荐阿戈美拉汀治疗具相关生物节律紊乱特征抑郁症，其可单药使用。

部分抗抑郁药物如米氮平、曲唑酮、氟伏沙明等有生物节律调节作用，其有较好的改善睡眠作用，可用于伴睡眠障碍抑郁症者，推荐联合其他调整生物节律的药物。需注意嗜睡等不良反应，尤其影响日间觉醒状态与日常活动、甚至加重疲乏感等症状。

NRIs也或有助于唤起和改善日间活动，减少疲乏感等。

通常经单胺类抗抑郁药物治疗，随抑郁症状缓解，其睡眠-觉醒周期、生物节律紊乱也逐步改善。但其可能在使用初期抑制快动眼睡眠和干扰睡眠结构，而增加唤起和觉醒，干扰睡眠。

此外，有关单胺类抗抑郁药物对生物节律的调整和临床应用目前尚存在争议。故使用单胺类抗抑郁药物治疗伴生物节律紊乱特征的抑郁症者，或需联合改善睡眠和调整生物节律的药物。

分类

药物

注意事项

三环类抗抑郁药（TCAs）

丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、多塞平、氯米帕明、地昔帕明等

①抑制5-羟色胺和NE的再摄取，也有M1、α1和H1受体阻断作用。

②常见不良反应为抗胆碱效应（如口干、出汗、便秘、尿潴留、排尿困难、视物模糊、眼压升高、心动过速）、心律失常、溢乳、嗜睡、体重增加、心电图异常、体位性低血压、锥体外系症状、自主神经紊乱、性功能障碍等。

四环类抗抑郁药

马普替林、米安色林等

①通过抑制突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，增强中枢去甲肾上腺素神经的功能而发挥抗抑郁作用。

②常见不良反应为抗胆碱效应；偶见肝转氨酶升高、眩晕、嗜睡、体重改变等。

选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）

氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰等

①选择性抑制突触前5-羟色胺能神经末梢对5-羟色胺的再摄取而获得疗效。

②氟伏沙明是CYP1A2强抑制剂，是CYP3A4、CYP2C9/CYP2C19的中度抑制剂，与依靠同工酶代谢的药物共用，可致这些药物的代谢周期延长，血药浓度升高；与其他增强5-HT的药物联用，可致5-HT综合征的发生，故避免与单胺氧化酶抑制剂、西沙必利、阿洛司琼、利奈唑胺、匹莫齐特、舒马普坦、司来吉兰、替扎尼定、地西泮、咖啡因联用。其可显著抑制阿戈美拉汀的代谢，禁止与其联用。

③不良反应为恶心、呕吐、便秘、腹泻口干、食欲减退或食欲增加、失眠或嗜睡、出汗、头晕、性欲减退等。有癫痫症者和活动性颅内出血者慎用。

选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）

文拉法辛、度洛西汀、米那普仑等

有5-羟色胺和NE双重再摄取抑制作用。不良反应为口干、性欲减退、便秘、恶心、失眠、头晕、焦虑、多汗、心率增加甚至心律失常、Q-T延长。有癫痫症者慎用，禁与MAOIs联用。

去甲肾上腺素能和特异的5-HT能抗抑郁剂（NaSSAs）

米氮平等

①通过增强NE、5-羟色胺能的传递及特异阻滞5-HT2、5-HT3受体，拮抗中枢NE能神经元突触前膜α2自身受体及异质受体而发挥作用。特点为镇静作用明显，可改善食欲，抗胆碱能作用轻。

②不良反应有镇静、口干、头晕、疲乏、体重增加、胆固醇升高、粒细胞减少（罕见）、性功能障碍等。长期使用可引起糖代谢紊乱。

5-HT受体阻断剂及再摄取抑制剂（SARIs）

曲唑酮、奈法唑酮等

①通过拮抗5-HT2受体，兴奋其他受体尤其是5-羟色胺1A受体而发挥作用。

②与镇静药物联用会加强中枢抑制，包括酒精的抑制作用，易引起血压降低，与降压药联用应谨慎。

③曲唑酮不良反应常见有嗜睡、头昏、头痛、视物模糊、口干、便秘、体位性低血压等。

④曲唑酮主要经CYP3A4代谢，氟西汀是CYP3A4和CYP2D6的抑制剂，联用可能出现过度镇静、头痛和眩晕。曲唑酮可引起房性和室性心律失常，主要发生在原有心脏病者，当联合胺碘酮时，能引起QT延长和多形性室速，故不应与延长QT间期的药物联用。

多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NDRIs）

安非他酮等

抑制神经元对5-羟色胺、NE和多巴胺的再摄取。不良反应有过度兴奋、抽搐、失眠、恶心、头痛、震颤、精神病症状等。

褪黑素受体激动剂和5-HT2C受体拮抗剂

阿戈美拉汀

①阿戈美拉汀可抗焦虑及有良好抗抑郁疗效，并能调整生物节律如改善睡眠，并维持日间觉醒与社会功能。相对于SSRIs、SNRIs等抗抑郁药物，阿戈美拉汀在睡眠结构如减少睡眠潜伏期，增加睡眠总时长及生物节律调节如调整内源性褪黑素分泌节律等方面有独特优势。

②不良反应有头痛、恶心、头晕、嗜睡、失眠、视物模糊、感觉异常、腹泻、口干等，需注意肝损害的发生。禁止与强效CYP1A2抑制剂如氟伏沙明、环丙沙星、胺碘酮、美西律等合用，谨慎与中度CYP1A2抑制剂（如帕罗西汀、雌激素）、CYP2C9抑制剂（如抗真菌药物氟康唑）联用。

可逆性单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

吗氯贝胺等

通过抑制单胺氧化酶，减少去甲肾上腺素、5-HT及多巴胺的降解，增强去甲肾上腺素、5-HT及多巴胺神经功能而发挥抗抑郁作用。常见不良反应为多汗、口干、失眠、困倦、心悸等，少见震颤、肝转氨酶升高、可逆性意识模糊。

选择性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂（NRI）

瑞波西汀等

抑制NE再摄取，对5-羟色胺、多巴胺的再摄取无作用，主要在SSRIs、三环类抗抑郁剂（TCAs）疗效不佳时使用。不良反应有口干、便秘、失眠、勃起困难、排尿困难、尿潴留、心率加快、静坐不能、眩晕或直立性低血压等。

5-HT再摄取促进剂（SSRA）

噻奈普汀等

不良反应有口干、便秘、失眠、头晕、恶心、紧张等。禁与MAOIs联用。

复方制剂

氟哌噻吨美利曲辛

①氟哌噻吨是一种抑制突触后D1、D2受体的抗精神病药物，美利曲辛是一种抑制5-羟色胺和NE再吸收的抗抑郁药物，低剂量用时有兴奋性，其有抗焦虑、抗抑郁和兴奋特性，适用于轻、中度的焦虑及伴抑郁者。

②常见不良反应为睡眠障碍、头晕、震颤和胃肠道不适。长期使用注意锥体外系反应的发生，尤其是老年人群。

其他

圣·约翰草提取物

①通过多重途径增加多种单胺类神经递质的浓度而起广谱抗抑郁作用，可抑制再摄取泵对5-HT、去甲肾上腺素（NE）及多巴胺（DA）的再摄取，使重吸收减少，反馈性地增加神经递质的合成与释放，致其在突触间隙的浓度增加；可抑制γ-氨基丁酸（GABA）及L-谷氨酸的再摄取，下调突触前膜β受体的密度，使在突触前膜与β受体结合减少；可调节下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）亢进，使血浆甲状腺释放激素（TSH）显著降低，甲状腺素（T4）水平显著增加，而有效改善抑郁症状；可增加夜间褪黑素的生成，不破坏睡眠节律，改善睡眠质量。其可用于治疗抑郁障碍，但治疗伴生物节律紊乱的抑郁症尚缺乏足够循证证据。

②不良反应有光敏反应，特别是皮肤有过敏素质者较为明显。合并使用经CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19或P-糖蛋白代谢的药物如阿米替林、苯二氮䓬类、非索非那定、美沙酮、地高辛、辛伐他汀、非那雄胺时需谨慎，因其血药浓度可能降低。

推荐阿戈美拉汀可单药使用，其他抗抑郁药物联合改善睡眠和调整生物节律的其他疗法。

02

褪黑素

有调整睡眠时相、改善睡眠-觉醒节律、延长睡眠时间、缩短睡眠潜伏期和改善睡眠效率等作用，可改善由时差反应导致的生物节律紊乱而诱导的焦虑症状，及缓解跨时区导致的时差综合征相关症状，但其治疗抑郁症的疗效缺乏足够循证证据。褪黑素推荐用于相关生物节律紊乱特征抑郁症，可作为增效剂与安非他酮等联合治疗。不良反应有头痛、日间困倦等。

推荐褪黑素用于联合治疗。

03

锂盐

糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）参与下丘脑视交叉上核生物节律调节，故GSK-3β抑制剂锂盐可能通过延长昼夜周期或延缓内源性节律而有调节生物节律的作用，抗抑郁药物联合锂盐有助于调节生物节律。但长期使用注意胃肠道不良反应、甲状腺功能异常、肾功能异常和过量中毒等风险。推荐锂盐作为抗抑郁药物的增效剂，用于调整抑郁症相关生物节律紊乱。

推荐锂盐用于联合治疗。

04

镇静催眠药物

伴失眠症状的抑郁症者，可选用镇静催眠药物。但因其常见嗜睡、肌肉松弛等不良反应，及成瘾、耐药等风险，一般不主张长期使用。

推荐镇静催眠药物用于联合治疗，不建议长期使用。

05

抗精神病药物

抗精神病药物如奥氮平、喹硫平等，可作为抑郁症辅助用药，注意其镇静作用强，通常有次日嗜睡、糖脂代谢异常等不良反应，可低剂量联合使用。

氯氮平、齐拉西酮、利培酮也有一定的镇静助眠，但临床证据不充分。阿立哌唑有良好的抗抑郁增效作用，但对伴生物节律紊乱特征抑郁症联合治疗的疗效，尚需进一步研究。

推荐抗精神病药物用于联合治疗，建议低剂量。

06

促觉醒药物

可用于促进抑郁症者伴日间疲乏感、动力不足、精神运动性迟滞、嗜睡等的觉醒。如莫达菲尼常用于发作性睡病、轮班工作睡眠紊乱及与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的白天过度嗜睡等紊乱症治疗，也建议用于难治性双相障碍的辅助治疗。但目前应用的证据不足。

建议促觉醒药物用于联合治疗，探索性使用。

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