肿瘤微环境研究┃肿瘤免疫浸润与滤泡淋巴瘤POD24相关

厦门大学附属第一医院血液科

✾ 导读：

      滤泡淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，患者常历经复发-缓解循环的长病程，中位生存期可达18年以上，但仍有15-30%的FL患者24月内疾病进展（POD24）。目前常用的FLIPI评分并不能预测早期复发、短生存期的POD24患者。FLIPI-PD-L2联合评分能更有效预测POD24的高危FL，其纳入肿瘤微环境内免疫因素是该评分系统的一个亮点。

✾ 研究详情

     本研究使用T细胞受体全谱分析、流式细胞术、多光谱免疫荧光和二代测序等技术，纳入5个免疫效应器、6个免疫检查点、1个巨噬细胞分子的数字基因表达（表1），进行免疫浸润研究。

      亚历山德拉公主医院（PAH）的早期和晚期FL患者132例，根据以上免疫分子表达的高低，进行不良预后的研究。

      选择需要全身治疗的晚期FL患者，验证免疫浸润情况。验证患者包括不列颠哥伦比亚研究中心（BCCA）接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、泼尼松方案（R-COP）治疗的138例FL患者，以及德国低级别淋巴瘤研究组2000 （GLSG 2000）接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松方案(R-CHOP)治疗的45例FL患者。对于R-CHOP组，还进行POD24事件与5年无进展的患者免疫浸润比较。

✾ 研究结果

     肿瘤组织里的免疫分子具有明显的聚集性，免疫效应分子、免疫检查点分子、巨噬细胞分子可呈现为高表达或低表达。其中，4种免疫分子PD-L2、TNFA、CD4和CD68的低表达与不良预后相关，可用于区分预后（P<0.05）；而低水平的程序化死亡配体-2（PD-L2）是其中最灵敏和最特异的标记物（图1）。

     研究人员根据活检组织PD-L2表达水平，将FL分为免疫浸润性Hi组（即高PD-L2组）和免疫浸润Low组（即低PD-L2组）。免疫浸润Hi组，巨噬细胞高度浸润，T细胞克隆数量增多。

图1：肿瘤内免疫浸润和POD24在FL中分布情况。

    PAH队列中，24.4%出现POD24，而POD24是这些患者5年死亡率的有力预测因子（55.3%v 90.8%；危险比0.24；p=0.001）。
    为验证POD24与PD-L2浸润水平的关系，研究者使用回归分割法（图a、b和数据补充）将PHA队列与两个独立人群（BCCA和GLSG2000队列）进行比较。PHA队列，低PD-L2组患者POD24发生率45.7%，而高PD-L2组患者仅16.3%出现POD24（OR 4.32；95%CI 1.81-9.67；C值 0.81；P=0.001）。

     BCCA和GLSG2000队列，免疫浸润Low组的FL患者POD24事件增加（OR 4.32；CI 0.81；P=0.001）也得到验证（R-COP：OR 2.95；CI 0.75；P=0.011；R-CHOP：OR 7.09；CI 0.88；p=0.011）（图2）。

   

     研究者对PAH队列，进行FLIPI和ISS分层后研究发生的POD24事件的比例。结果显示，高风险FLIPI患者（评分3-5）的POD24事件中增加（高风险FLIPI为33.9%，低风险FLIPI为15.8%，OR 3.1；95%CI 1.5-6.19；P=0.0033），而ISS分层未观察到明显差异（OR 2.3；95%CI 0.93-5.37；P=0.068）。低PD-L2与高风险FLIPI和高风险ISS之间的重叠相对较小。比对预测模型显示，与单独免疫浸润相比，FLIPI-PD-L2联合评分使正确识别POD24的特异性从83.7%增加到90%，提示免疫浸润与FLIPI相结合增加预测的特异性。

    此外，对FL患者遗传学异常（BCL2、KMT2D、EZH2、ARID1A、MEF2B、TNFRSF14、EP300、TP53、FOXO1、CREBBP和CARD11)的研究显示，在免疫浸润Hi组和免疫浸润Low组上述突变比例相似（图5），提示免疫浸润的程度，是FL非突变的生物学特征（图3）。

图2： 低免疫浸润在POD24组富集

图3：基因突变在免疫浸润高和免疫浸润低FL组织中分布情况

✾ 结论

    评估肿瘤组织PD-L2表达水平，是识别POD24患者的潜在方法。而通过免疫浸润研究，建立以PD-L2为基础的POD24-PI评分系统，有望更精准地识别具有POD24风险的FL患者。微环境影响着肿瘤的发生和发展，研究其中免疫浸润，识别和发现肿瘤诊断、疗效评估以及预后相关的免疫分子，进而开发相应的靶向治疗药物，是一个极有前景的研究方向。

（林云/徐兵）

文章来源： ascopubs.org by 192.231.40.19 on September 1, 2019 

相关介绍

科主任简介

徐 兵

主任医师、教授、博士生导师
厦门大学医学院血液病研究所所长
厦门大学附属第一医院血液科主任内科教研室主任
厦门市拔尖人才
英国剑桥大学访问学者
英国Wolverhampton大学博士生合作导师
中国老年医学学会白血病学术工作委员会主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟常委
中国医师协会血液病医师分会委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤专委会委员
福建省医学会血液学分会副主任委员
厦门市医学会血液学分会主任委员等
获省部科技进步二等奖 2项、三等奖 8项。主持国家自然科学基金4项，以第一或通讯作者发表论 文 170 余篇，其中 SCI 论文 43篇，总影响因子超过130分。

 

作者简介 科室简介

     厦门大学附属第一医院血液科，创建于 2000 年，是目前闽西南规模最大的血液病诊疗中心。科室现有床位81张，层流病房4张，无菌层流病床10张（预计2019年底，床位扩至131张，层流病房8张，无菌层流病床36张）。专科医生20名，技术人员3名，其中博士生导师2名，硕士生导师5名。年收治病人5000余人次，年门诊量4万余人次，年造血干细胞移植近40例。
    血液科是厦门大学博士点及博士后流动站，是国家药物临床试验基地，国家住院医师规范化培训基地，中华骨髓库认定的移植医院和采集定点医院，中国血液病专科联盟首批成员单位。2016年获批成立“厦门大学医学院血液病研究所”，2018年成为“福建省临床重点专科建设单位”，同年，专科实验室成为“厦门市血液肿瘤诊治重点实验室”。科室以“血液病精准诊断和治疗”为特色，特色亚专科包括淋巴瘤、白血病、造血干细胞移植。
    科室拥有10色流式细胞仪、荧光定量PCR仪、FISH分析系统、染色体分析系统、Spectra Optia血液分离系统等先进仪器设备；与国外多家著名研究中心密切合作，提升血液肿瘤精准诊治水平。目前参与国内及国际多中心药物临床研究10余项，同时作为“闽西南血液肿瘤协作组”牵头单位，开展多项多中心临床研究。近三年团队发表论文40余篇，其中SCI收录30余篇（影响因子5分以上10篇，单篇最高>10分），获国家自然科学基金7项、 省级课题10项，专利2项，参编人民卫生出版社专著2部。