科普：骨质疏松与力学调控系统

曾庆强-骨质疏松研究

    骨质疏松症（osteoporosis）是由于多种原因导致的骨密度和骨质量下降，微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折。有些严重病人打了个哈欠就骨折了，就是这种情况。

    认识骨质疏松，首先要理解骨组织中有两个组织水平的基本调控机制：骨建造(modeling)和骨重建(remodeling)。

    在30岁前，骨的生长与骨的建造和骨重建是同时进行的。骨骼的骨建造和骨重建就好比是建筑开发公司和物业工程维修公司。

骨建造：

    随着生长期身体重量和肌力的不断增加，骨的长度和宽度也按比例地相应增加，使其适应力学环境的需要。起建造骨作用的是破骨细胞，也就是拆墙的，根据力学需要将不需要的骨挖掉；成骨细胞，也就是砌墙师傅，建造新骨；而维生素D是搬砖的，钙（砖)是材料。

骨重建：     骨骼应力的完整性由不断重复的骨吸收和骨形成过程维持，此过程称为“骨重建”。骨重建由成骨细胞、破骨细胞和骨细胞等组成的骨骼基本多细胞单位 ( basic multicellular unit，BMU) 实施，以维持骨骼的正常应力。骨重建就好比是大厦维修管理工程部，发现那幅墙出现裂缝，派挖墙的前去挖掉，紧接着，砌墙师傅随后一块砖一块砖地按力学要求砌好，周而复此地进行维修保养，保证大厦的应力和形状完整。 骨质疏松发生：

    从上图中曲线可以看出，人体储存骨量在30岁时达到顶峰，30岁以前通过加强锻炼、充足的日照和营养是储备骨量的最好时机。30岁以前，骨骼处于骨建造和骨重建过程同时并存。

    为什么30岁以后骨量在逐渐下降？30岁以后，骨建造基本停止，好比建筑公司撤走，不再往高层建楼，骨量不再增加。但保留工程维修部，维修保养，也就是“骨重建”，以维持骨骼的正常应力。

    骨重建是一个动态过程，贯穿整个生命。正常骨组织在任意时间内都有15%左右的骨单位处于骨重建过程的骨吸收或骨形成阶段中，由于骨吸收时造成的凹陷及其在骨形成时的不完全填充（平均单个骨重建中的骨吸收是0.05mm3，骨形成是0.047mm3，其骨平衡是 -0.003mm3），这15%的骨单位都有不同程度地缺损（不完全填充）。我们把这一由骨重建而产生的骨组织的缺损空间称为骨重建空间。正常时骨重建空间占总骨体积的5%（2%-8%）。

    妇女绝经后，由于雌激素骤降（使骨重建阈值提高了约30%）而引起骨单位的激活频率剧增。在骨重建周期中，骨吸收期平均是2周，骨反转期是1到2周，骨形成期则是13周。由于骨形成期长，在绝经后妇女，当骨形成期尝未完全完成时，新的骨重建在不同地方或同一地方再次发生，这样，大大增加了骨单位进入骨重建过程的数量和空间，因而使骨重建空间由正常的5%增至15%，进而造成骨量的明显减少。

Frost 博士的力学调控系统：

    有没有办法阻止骨量下降？或继续增加骨量？

    现实生活中骨的力学环境是在不断地变化的, 例如成年之前的体重、肌肉拉力、体力运动都随着年龄的增长而增加。每当力学环境变化后，原有的骨量分布已不能适应，某些部位因骨量不足而负荷增加，某些部位则因骨量过多而负荷减少。这种情况引起了骨量的重新分布，使骨量不足的部位增加骨量，使骨量过多的部位减少骨量。

    Dr. Frost 在1987年提出，这种引起骨量重新分配而适应力学环境的机制称为骨的“ 力学调控系统”(Mechanostat)。1995年，在美国太阳谷举行的骨组织研讨会上，Frost将此理论进一步拓展为“骨生理学的犹他范式”（Utah paradigm of skeletal physiology）。当力学环境改变时，骨组织也会随局部力学环境的变化而不断进行自我调整和自我更新，使骨的内部结构和外部形态以最优的形式适应其不断变化的力学环境。这种骨对外力作用（Mechanical Usage）的敏感性，称为力学调定点或阈值（minimum effect strain，MES)：

1. 骨重建阈值，骨的应力低于200微应力，骨组织处于废用性范围，在这阈值范围，骨重建数量增加（单个骨重建中的骨成骨量0.047mm3小于骨吸收量0.05mm3，骨单位骨量负平衡(ΔB.BMU)为-Δ0.003mm3），总骨量减少。太空宇航员、长期卧床病人是处于这废用性范围。绝经后妇女、肿瘤和某些内分泌疾病改变了力学调定点或阈值，也引发骨重建增加。
2. 骨的应力在200 - 1000微应力，骨组织处于适应性范围，骨量平衡。
   
3. 骨建造阈值，骨的应变高于1000微应力，骨组织处于中度超负荷范围，骨形成占主导地位，激活骨建造的骨板性成骨漂移机制，同时使正在进行的骨重建机制的骨吸收量小于成骨量，骨单位骨量呈正平衡, 总骨量因而逐渐增加。所以保持一定力量型身体锻炼的人是处在这中度超负荷范围。
   
4. 病理性骨建造阈值，骨的应变高于约3000微应力时，骨组织处于病理性超负荷范围，骨组织发生损伤和内部结构也会出现适应性的调整，在应力过大的骨表面迅速增加网状骨。超力量型训炼的人（如举重运动员）处在这中度超负荷范围，骨量和密度度都比平常人高。
   
5. 骨的最高限强度为25000徽应力，即骨折所需的外力作用强度 。
   

骨质疏松的一般性预防:

    青少年时期，加强锻炼、充足日晒和营养，以建造更多的骨量。

    中老年朋友，充足日晒和普通饮食，比吃什么补钙保健品都好。参加适当锻炼，使骨应力处于中度超负荷范围，也能够一定程度上抵消因雌性或雄性激素减少导致的骨量减少。

    对于这个“中度超负荷范围”的有效运动，因人而宜，一般来说，平时的逛逛街、买买菜、散散步、来回走动的统统不算。很多人提到简单的判断标准是：在运动时呼吸增快，感到有点喘，心率加快在120-180次/分钟，中老年人或慢性病人群，心跳大致控制在（170-年龄）- （180-年龄），也就是60岁的人，心跳在每分钟110-120次即可。走路频率在100-120步/分钟，3 X 10分钟，或持续30分钟以上，每天步数在3300-6000步。

    通过运动，肌力增强，保证了日常生活行动中身体的稳定性，防止跌倒。65岁以上老人，平均每10人就有3到4人有跌倒的经历，并且随着年龄的增加而升高。90%的老年人骨折是与跌倒有关而来医院就诊，而骨折是骨质疏松症的严重后果，髋关节骨折第一年内因各种并发症死亡率达20-25%，能存活的有50%至残。

骨质疏松症的药物预防和治疗:
1. 作用于雌激素受体预防骨质疏松药物：倍美力片（Premarin）或雌激素受体调节剂：雷洛昔芬（Raloxifene，Evista）

    雌激素替代疗法是直接作用在雌激素受体，稳定骨重建阈值（调定点），稳定骨重建速度和空间，是最生理性地符合绝经后妇女骨质疏松症的预防方案。对于某些病人不能使用雌激素治疗，作为雌激素受体调节剂的雷洛昔芬，是很好的选择，雷洛昔芬不是激素，但作用于雌激素受体，具有雌激素在预防骨质疏松的等同功效，同时具有预防乳腺癌作用。

2. 抑制骨吸收预防骨质疏松药物：双磷酸盐：福善美（Alendronate）、降钙素、地舒单抗（ Denosumab，Prolia ）、仙灵骨宝（中成药）等。这类药物直接或间接地作用于破骨细胞以抑制骨吸收，但是骨的微裂痕未被移除，只保留骨形成，骨重建单位和骨重建空间减少，维持骨量甚至略有增加。

Frost教授早在1979年就提出了ADFR这一策略性的骨质疏松症预防方案。

    A是激活(Activation)；
    D是抑制(Depress)，在骨重建的吸收阶段中，用药物来抑制骨吸收的深度；
    F是放任(Free)，在骨重建的成骨阶段中任由骨形成尽情进展；
    R是重复(Repeat)。

    抑制骨吸收，保留骨形成，多次重复后，骨量回复到正常范围，甚至略有增加。目前抑制骨吸收，预防骨质疏松药物的研发都是基于这一策略的基础上不断改进而成。

    这类药物因未能清除微骨裂，从上图看，把拆墙师傅堵住，不拆除有裂痕的墙，而砌墙师傅在裂痕墙外补上一层灰或砖，墙体加厚了，比原来加强了支撑力。但由于没有把有裂缝的墙拆掉，裂缝不断地堆积，长期下去应力会下降，而不能防止骨折发生。

3. 促进骨合成代谢药物：复泰奥 (Forteo) (PTH)、Romosozumab (Sclerostin Antibody)。

    骨合成代谢药物作用于调定点，促进新骨成骨，促进成骨大于吸收而致使骨量为正平衡的骨重建，使骨量恢复或高于正常。这类药物不单是增加骨重建中的骨形成，还能在骨外膜、内膜、小梁骨增加骨建造合成新骨。这如同在建筑、桥梁支柱外直接添加加固物。

在应用骨合成代谢药物时，建议加用Vit.D，增加钙的吸收，已加速新骨合成。

    在治疗骨质疏松症中，Dr. Webster S.S. Jee（朱绍舜教授）提出的ARM就是一个典型的范例。A是激活；R是使骨量恢复( Restoratlon)，用PTH这个强有力的促成骨药物来促进骨量为正平衡的骨重建，使骨量恢复或高于正常；M是维持(Maintenance)，用二磷酸盐制剂或其他有效的抗骨吸收药物来使已经恢复的骨量得以维持。

4. 作为保健品而非药物的维生素D3和钙剂：

    最后讲讲电视上和传销中铺天盖地的向老人推销的这类保健品，一直以来争议很大，作为原材料的钙（砖）和运输钙的维生素D3（搬砖的），只是作为补充骨建造的原料，没有被列入“药物”。实际上，骨质疏松是调控问题，不是原材料缺乏。本人曾参与了10多年维生素D3及其衍生物的研发，科学实验数据显示，维生素D3作用窗口非常窄，当能有效抑制骨吸收和增加骨建造时，对其它器官的毒性也大大增加。当认识了骨质疏松症的病理基础，就不难理解：作为砖头的钙和搬砖的维生素D，是很难影响到拆墙师傅和砌墙师傅的工作安排，只能是反馈搬来的砖头多了（这时可能血管、肾也可能出现钙化灶了）的信息给维修部，维修部会安排多一个砌墙师傅去砌墙。

    2013年，妇女健康医学期刊（J Womens Health 2013 Nov;22(11):915-29.）报道，绝经后妇女（n =36,282）进行5年的随访（存活的参与者在29,862，占86％），平均11年补充钙和维生素D后，没有降低髋部骨折或大肠癌的发病率。

    同一人群研究的另一篇报道（J Acad Nutr Diet. 2013 Oct;113(10):1302-10），每日补充1000毫克碳酸钙和400 IU维生素D3，没有减少关节症状或严重程度。

    2017年，我国学者赵嘉国和曾宪铁科研团队也曾在《JAMA》上发表文章，通过meta分析总结了5万余人的大数据，结果与以往研究的结论完全相反，发现无论是补充钙剂，维生素D，还是钙剂/维生素D联合补充均不能降低50岁以上居住在社区的中老年人骨折的发生率，甚至大剂量补充维生素D还增加了骨折发生的风险。

    健康人群应该每天从少量阳光中以及鱼、油、蘑菇和乳制品等食物中摄取维生素D，而不是依赖药品。因此不建议这类人群常规补充额外的钙剂/维生素D。