从美国药品GMP历史解读GMP之本质

Hongyang

前序

就业于制药界，最常用的一个词就是GMP，中文的对应词是“药品生产质量管理规范”。据说这个翻译的出处已无从考证。

那么什么是GMP，可否用一句话来概括之？笔者斗胆尝试一下：“用文件证明按照批准的规程和验证的工艺始终生产出安全有效合规的药品”。笔者认为，这个说法基本涵盖了GMP的基本要素，包括操作规程，工艺，验证，质量标准，一致性，可追溯性，安全性，有效性，文件体系和合规。当然生产必然包括材料、人员、设备、厂房、设施等等的参与。 图示为经典的GMP的目标。

美国GMP历史典型事件

为了符合并维持GMP，每位从业的经理或主管必须时刻提醒所有的员工按GMP进行操作和生产。要做到如此，有内涵的GMP的培训是必不可少的。 经理或主管也必须全程参与到正式的、不断的GMP培训项目中。而公司高层管理人员则必须向全体员工申明并以实际行动证明，遵守GMP是公司工作的唯一方式—没有第二种方式。 

然而许多GMP培训内容匮乏，讲者多是照本宣科，实际培训的效果并不乐观，更有甚者将GMP培训作为应付GMP检查的手段，敷衍了事。GMP培训中一个最常见的问题是：GMP为什么要规定这些？而最常见的回答则是：法规就是这么要求的。这实际上等于没有回答。

如果你想让遵守GMP成为习惯性的日常行为，就必须告诉员工出台这些法规是为了什么，遵守这些法规对患者意味着什么。大多数法规的出台都是由于一些悲剧事件的发生和为了防止这类不幸事件在将来不再发生。

美国GMP的发展历程恰恰提供了这样的教材。

20世纪初在美国药品早期历史上，瓶装的药膏号称“神奇秘药”被装在马车上沿街兜售。 这些药品被标榜为对治疗疼痛、粘膜炎、风湿及痛风都有好处；当然它还可以完全治愈癌症。更有甚者，它对治疗马也管用。 值得庆幸的是这样的日子一去不复返了。

1905年出版的一本名为《The Jungle》的书是引起公众要求变革的导火索。该书是由Upton Sinclair所著。他是一个善于揭露丑闻的记者和社会变革者。他描写了芝加哥肉类包装工业：屠宰和加工牲畜的场所不卫生以及向公众售卖死的或生病的肉。他还报道有时候绞肉中会有被毒死的耗子，还会有不幸掉入绞肉机里的工人。他的主要目的是让人们关注那些令人作呕的工作环境和那些被压榨的工人的困境。那些人当中许多都是移民者。

这本《The Jungle》给美国人民带来了极大的影响。国会于1906年通过了《纯净食品和药品法案》，也是第一次将销售被污染的（adulterated不符合的）食品和肉类定为违法。这也是第一次立法要求产品标示（labeling）必须是真实的（没有人可以被允许在产品标签上“承诺可以摘下星星和月亮”）。

在最早的日子里，用于缓解婴儿“疝气疼痛”和成人“滋补品”的糖浆常常含有酒精、大麻或吗啡，这些东西会使许多使用者成瘾。因此，1906年的法案也要求药品中的一些指定的危险的成分必须被标示出来。不准确或假的标示被称为“不实宣传misbranding”，也是违法的。 不实宣传适用于产品标示中的虚假或令人误解的说明、设计或照片，同时也包括产品标示中没有揭示法规所要求的信息。多年以来，“adulterated”这个词被扩展到所有没按照GMP进行生产的产品。

1906的法案被通过的真正原因是Harvey Wiley等人25年来一直在倡议这样的法案。这个法案也促成了美国首批政府监管机构之一的食药品监管机构，即现在的FDA，的诞生。这个法案还允许没收非法的食品和药品。 Wiley后来成为了该机构（美国农业部的化学品局）的首席化学家。这个机构被授权执行该法案，也就是FDA的前身。

生物制品第一次被监管是在《The Jungle》之前的几年开始的。当时至少有12个儿童死于被活的破伤风杆菌污染了的白喉抗毒素。 美国国会对这个悲剧的响应是通过了1902年的《生物制品控制法案》。该法案要求对生物制品的生产者和销售者进行检查，并测试这类产品的纯度和效价。
20世纪30年代，美国FDA在1933年举办的一个关于危险食品、药品、医疗器械和化妆品的展览暴露出了这个1906年的法案的不足之处。这个展览被称为“美国的恐怖之屋（America’s Chamber of Horrors）”。它展出了一个子宫支撑器（也被用作避孕）如果被放入不正确的话会穿刺子宫；一种减肥药会引起死亡；一种除毛剂即使没有被用在头上也会引起秃顶；润肤霜和乳霜会导致汞中毒；染发剂会引起铅中毒；以及一种眼睫毛染色剂会使妇女致盲。

爱莲娜罗斯福（Eleanor Roosevelt即美总统罗斯福的夫人）把这个展览的情况带回到白宫，倡议美国人民为更有力地保护消费者而战。谁曾知，不久后的一个悲剧证明她想法是正确的。
这就是用了错误的原料和磺胺类灵丹妙药事件。磺胺类药物是在1935年被引入美国市场的。许多制药商开始生产这种新型抗感染药物。 其中有个公司在口服的“磺胺灵丹妙药”中使用了二甘醇（diethylene glycol），这是一种有毒的溶剂和防冻剂的化学类似物。当问题被发现时，已经有107人死亡，其中许多是儿童。
作为回应，美国国会通过了1938年的《联邦食品药品和化妆品法案》（FD&C法案）。这是首次制药公司被要求在产品上市销售之前证明其所生产的药品是安全的。 至今这个法案仍是涵盖书本中所关注内容的主要法案，它将FDA的监管职责扩展到了化妆品和医疗器械，并专门授权对药厂检查，要求食品要有标准，并增加了对之前的没收处罚和犯罪起诉的强制令。

20世纪40年代和50年代，有一个1941年的悲剧和第二次世界大战没有关系，那就是接近300人被一个公司的磺胺塞唑药片所致死或致伤，因为这种磺胺类药物被用于镇定的镇静安眠剂所污染。这个事件促使FDA对药品的生产和质量控制要求做出了根本性的修正，形成了后来被称之为GMP的东西。1944年通过的《公共安全服务法案》涵盖了被广泛关注的方面，包括对生物制品和具有传播性的疾病的监管。

二战期间，还要求某些药品要有来自FDA的批次证明。这要求制药公司把每一批药品的样品送到FDA进行检验，然后FDA决定是否允许放行这些批次的药品。这个做法本来一开始是1941年对胰岛素和1945年对青霉素的要求，到后来被扩展到包括所有的抗生素类药品。直到1983年，这个对药品批次证明的要求才被摒弃。

1955年乔纳斯 索尔克（Jonas Salk）发现了一种能够免疫脊髓灰质炎（小儿麻痹症）的方法。 许多药厂开始生产自己的小儿麻痹疫苗。有一个公司没有能够彻底灭活一个批次中的病毒，大约有60位被打了该批次疫苗的人得了小儿麻痹症，另外还有这些人的家庭成员中的89人也因为他们而患上了小儿麻痹症。要知道我们给孩子们打疫苗是为了避免他们得那种病，同时也是为了保护公共健康使社会不被该疾病传染。

20世纪的60年代，反应停在欧洲被作为安眠药和治疗妊娠反应的药品在销售。当监管机构给这种药发出该适应症的上市许可时，他们压根就不知道它严重的副作用。 结果是它致畸：能引起胎儿发育的严重畸形。 孩子的母亲如果在妊娠的三个月内服用了反应停，所生的孩子会是严重的胳膊和腿的畸形。据估计在欧洲有一万例新生儿的畸形与反应停的服用相关。  
万幸的是这个药品没有被允许在美国上市。美国负责反应停这个药品申报的审评者是一个女科学家，叫Frances Kelsey。1962年她被肯尼迪总统亲自颁于她“总统杰出联邦公民服务奖”。这是政府工作人员所能获得的作为美国公民的最高荣誉。 反应停激起了公众的热议。两个立法者，Kefauver and Harris，促使美国国会更严格的立法，要求制药公司不但要证明其药品是安全的，并且对其相应的适用症是有效的。 这个修正案要求对临床进行监管，要求药品在用于人之前先进行动物实验。这些修正案的内容明确了药物研究者要对在研药物负责监督。

该法案要求药品生产商通知临床试验参与者该药品是被用于研究目的的，并在受试之前得到参与者的同意。药品必须在上市前被证明有疗效。药品生产商还被要求报告非预期的伤害（不良反应）。而且美国FDA还被授权监管处方药的广告宣传。

20世纪70年代是美国药品监管的转折点。药品GMP（21 CFR Parts 210 and 211）以及医疗器械GMP（21 CFR 820）在1978年被最终定稿，这些GMP的目的就是为了确保所有产品的安全性和有效性。

这些法规包涵对药品生产、加工、包装或存储中所使用的方法、所在的厂房或所采用的控制的目前最低的良好生产实践要求，确保这样被生产出的药品会达到该法案（FD&C Act）的安全要求，具备其鉴别和剂量，并达到其所声称的或其所代表的工艺的质量和纯度。

医疗器械的GMP要求，就像在最新版本中的描述，是用来“管控用于人的成品医疗器械在设计、生产、包装、标示、安装和售后服务方面所采用的方法和所使用的厂房和控制”。

良好实验室实践（GLP）在1979年定稿，它被定义为用来进行非临床的实验室研究的良好实验室实践。这些研究是用于支持或意欲用于支持申报被FDA监管的产品的研究或上市许可，这些产品包括食品和着色添加剂、动物食品添加剂、人用兽用药品、人用医疗器械、生物制品和电子产品。符合GLP的要求是为了确保所提交的有关产品安全的数据的质量和完整性（integrity）。

在这之前的几年，医疗器械修正案（在1976年被签发为法律）就加强了FDA对的医疗器械的监管的权力。这个法律的落地和宫内节育器的不幸事件有关，当时有近两百万人在使用这种节育器，许多使用者都被严重致伤。这个产品在1975年被撤市，因为它的使用与高发盆腔感染、不育和某些死亡有关。

医疗器械法案的修正案要求多数医疗器械的生产者（特别是中等或高风险器械的生产者）在产品上市前向FDA提供这些医疗器械的安全性和有效性的数据。另外，这个法律还提供了一个对医疗器械上市前和上市后的监管系统，包括FDA检查，以确保医疗器械生产公司遵守GMPs, 保留适当的产品设计和生产记录，以及维护一个处理投诉的体系。这些要求在今天看来都是毫无疑问的了。

20世纪的80年代和90年代被投毒的扑热息痛胶囊。在1982年，12岁的Mary Kellerman告诉她父母她感觉自己好像是感冒了。她父母就给了她一颗加强剂量的泰诺扑热息痛胶囊，可几个小时之后她就死了。另有其他6人也在这次不幸的事故中死亡，包括三人来自同一个家庭（兄弟俩和其中一个的妻子）和一个刚刚生了第四个孩子的妇女。  

强生（Johnson & Johnson）在全美发起召回了3千1百万瓶泰诺。他们的调查揭示了一个犯罪的捣乱者（这个人一致没有被查出来或被判刑）打开了扑热息痛的瓶子，往里面放了一些含有用氰化物的胶囊。强生公司销毁了所有的被召回的3千1百万瓶美国当时销量最大的非处方药（OTC）。 FDA于是颁布了对所有人用非处方药的防止恶意破坏（temper-resistant）包装的法规，并且将这个法规纳入了GMPs。美国国会也于1983年通过了《联邦反恶意破坏法案》，也使得对消费者产品的包装进行破坏的行为成为犯罪。

这个扑热息痛悲剧对制药工业产生了重大影响。不仅我们要对我们的所有的员工提供持续的GMP培训，确保他们被进行了足够和透彻的培训和监督，而且现在还要考虑谋害者如何可以利用我们的产品去伤害公众。

20世纪的80年代，FDA开始发布指南文件。这些指南文件为我们解读cGMP产生了重大影响。其中的一个文件就是1983年颁布的《制药工艺过程中计算机化系统检查指南》。这个指南给出了早期的对计算机系统性能的期望，也算是为开始计算机系统验证发出了信号。 当然，非常著名的1987年的《工艺验证一般原则指南》勾画出了当时关于药品和器械的工艺验证的考虑或期望。 这样的文件还包括“焦点思考（Points to Consider）”。尽管它们只是提供了非法律要求的原则和实践，却代表着FDA当前的想法和期望。

之前，在美国药物活性成分（APIs）都被称为药物化工材料（bulk pharmaceutical chemicals）。这个名词在2000年左右被改了，以体现有些活性成分是用生物的而非化学的过程生产的事实。词语“新化学体（new chemical entity）”也因同样的原因被称为“新分子体（new molecular entity）”。

L-色氨酸和5-羟色氨酸（5HTP）是自然产生的氨基酸，曾被广泛地推广为膳食补充剂和被用作帮助缓解失眠、抑郁症、肥胖症和儿童的注意力涣散障碍症。在1989年，一种被称为嗜酸粒细胞增多肌痛综合症（EMS）的流行病被认为和含有L-色氨酸的膳食补充剂有关。美国疾病控制中心（CDC）识别出超过1千500百多例的EMS，包括至少38例死亡者，都是与L-色氨酸相关联。在FDA和Mayo Clinic所进行的测试中，在市场上的一些L-色氨酸产品中确认有杂质。其中一种杂质被称为峰X。尽管峰X的强度并不清楚，它被发现存在于1991年的一例与L-色氨酸相关的EMS患者。不幸的是，该病1989年流行的准确原因以及EMS与5-羟色氨酸（5HTP）的准确原因一直没有被搞清楚。部分原因是在体内5-羟色氨酸（5HTP）是从L-色氨酸合成而来的。研究工作没有能够给出结论解决EMS到底是由L-色氨酸引起的，还是由5-羟色氨酸（5HTP）引起的，还是由一个或多个杂质引起的，亦或是由其因素引起的。

足够有趣的是，在美国用于生产药品的70-80%或更多的APIs是来自于其他国家，而那些国家的生产标准也许没有美国那么严格。为此，欧盟和美国都在2000年前后颁布了生产API的指南的草稿。美国的草案文件《工业指南：API的生产、加工、或存储》是在1998年发布的。药品GMPs也曾被考虑用于API的生产，这只是当时的考虑，没有实现。直到2016年9月， FDA将ICHＱ7正式颁布为行业指南。

20世纪90年代还推出了对药品和生物制品的GMP的修正。 包括发布著名的《电子记录的最终规则》(21 CFR Part 11)，要求有控制确保所有数据和所使用的计算机系统的安全和准确。

仿制药丑闻。 美国国会于1992年通过了《仿制药实施法案》来强制实行在仿制药注册申请中发生的非法行为所导致的“从业禁令（debarment）”和其他处罚。这个1992年法案的由来是行贿和欺骗案例--一个或多个仿制药公司的管理人员向FDA的药品审评人员行贿。这个仿制药公司没有测试自己公司的仿制药样品，而是进行造假测试了原研药的样品并将这些测试结果作为仿制药申报。貌似有一个受贿者接受了两张$500美元的购物卡。你能够想象就为了这两张购物卡而去冒丢工作或性命而且要进监狱的风险吗？尽管通常是公司管理人员被控诉造假或其他问题，也有仿制药公司的低层的员工被成功地控诉造假合格证书（CoA）、销毁样品、被指使更改生产指令和造假记录来掩盖或掩饰生产变更。在仿制药丑闻中的被发现有罪的那些人员都被禁止在制药领域工作。

进入21世纪，药品监管体现了国际协同。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）是来自欧、美、日的代表组成的一个共同体，起草发布了一系列的质量、安全和有效性的文件。当这些文件被采纳或被ICH定稿，这些文件就成为所有成员国的“行业实践”。1996年的ICH E6关于良好临床试验实践已经成为了进行人体临床试验的事实上的标准。好几个其他指南文件，包括一系列的Q文件。 尽管这些指南和指南草稿并不是法律文件，它们代表着目前对这些问题的想法而且会被迅速地采纳并/或被认为是目前的行业实践。

展望未来
美国FDA网站上有关“工艺放大和上市后变更”的文件为对已经被批准的药品进行变更需要做什么提供了指南。 这些文件逐项列举出了基于所提出的变更的重要程度或风险所要求的信息类别或研究。对于生物制品，制药公司需要起草“可比性方案”来阐述所提出的变更。当我们进入二十一世纪，让我们记住我们都有责任。我们将会在天天的工作中看到其他人看不到的事情，或者我们会比另外一些人更快地得出结论。在我所教授的班级里，我总是要求人们说出自己的想法—而且要一致说下去，直到重要的问题得到解决。否则的话，患者、公司或员工就可能会遭殃。我们的行业有两个特点：她的存在是为了改善患者的生活质量、减轻痛苦或疼痛，和为了找出疾病的治疗方法。我们的行业也同时是被高度监管的。在一个理想的世界里，也许我们不需要监管，但是我们不是生活在一个理想的世界里。

致谢

本文是根据Barbara K. Immel博士的“A Brief History of the GMPs for Pharmaceuticals 美国药品GMP简史”一文编译。原文发表于2001年。配图来自网络。

参考文献

Barbara K. Immel, A Brief History of the GMPs for Pharmaceuticals, Pharmaceutical Technology JULY 2001

附：美国GMP大事时间表

• 1906年纯净食品和药品法案
建立了一个最早的政府监管机构（现在的FDA）；经过25年的游说，这个法案使得销售“不符合”或“不实宣传”的食品和药品成为不合法。 

 
• 1938年的联邦食品药品和化妆品（FD&C）法案
悲剧事件： 用有毒的溶剂生产的磺胺类药品导致107位死亡。 结果： 要求药品生产者在上市前证明其产品的安全性

• 1941年的两个不相关的事件
胰岛素修正案要求FDA测试和认证胰岛素的纯度和效价。悲剧事件：销售被苯巴比妥〔一种安眠药和镇静剂〕污染的磺胺噻唑片导致接近300人死亡和受到伤害。 结果：美国FDA彻底地修改了对药品的生产和质量的控制，这是后来被称为GMPs是开端。

• 1962年的KH药品修正案
悲剧事件：反应停引起欧洲的成千的婴儿的畸形。结果：药品生产商必须在药品上市前证明其产品的有效性以及确保更严格的测试

• 1978年的药品和器械的CGMP最终发布 (21 CFR 210–211 and 820)
建立了药品和医疗器械的生产、加工、包装或存储最低的良好生产实践（GMPs）

• 1979年GLP最终发布 (21 CFR 58)
建立了用于支持人和动物药品、人用医疗器械和生物制品的研究或市场准入的申报所进行的非临床实验研究的良好的实验室实践

• 1982年发布了非处方药产品的防破坏包装的法规
悲剧事件：扑热息痛胶囊被投毒氰化物造成7例死亡。结果：修正GMPs要求防破坏的包装

• 1983年有两个不相关的监管事件
“药品加工中的计算机化系统的检查指南”开始了对计算机和计算机验证的更严格的控制。联邦反破坏法案使得破坏消费者产品的包装成为联邦犯罪

• 1987年的工艺验证一般指导原则
美国FDA关于工艺需要验证的期望被勾画出来了。

• 1992的仿制药执行法案
由仿制药简约申报中的非法行为促成。结果：建立了黑名单处罚

• 1996年提出了对美国药品和生物制品CGMP的修正
增加了详细的关于验证、混合均匀度、防止交叉污染和处理测试结果不合格（OOS）的要求。

• 1997年电子记录的最终发布(21 CFR 11)
要求确保所有的电子数据的可靠性和安全性的控制

• 1998年的草案指南
生产、加工或存储药品有效成分和药品生产中测试结果不合格（OOS）的调查