图解·真菌病病理形态特征

吴人亮

前言

致病性真菌感染引起真菌病在临床上时有发生，因病变无特异性，容易误诊或漏诊，熟练掌握真菌的形态特征、各种真菌病病理变化、鉴别方法，对于临床病理医生，尤其是年轻的病理医生来说很有必要。收集一些的相关资料，复习相关真菌的基础知识编成美篇，提供给大家一份较完整的学习资料，不妥之处请批评指正。

真菌病（mycosis) 是指由真菌引起的疾病统称。真菌是广泛存在于自然界的一类真核细胞生物，真菌可以感染人体的不同部位。对人类致病的真菌只有三百余种。

概述

• 真菌(funges)是真核生物，不分根、茎、叶，又无叶绿素，也不进行光合作用，有细胞壁和细胞核，其基本结构为菌丝(hypha)及孢子(spore), 进行有性或无性繁殖，以腐生或寄生方式生存。与动物界、植物界并列，为真菌界。真菌在自然界中至少有15万种以上，但对人类致病的真菌不过300多种。

• 从临床致病情况看，真菌可分为浅部真菌和深部真菌两大类。浅部真菌只侵犯毛发、表皮和甲板。浅部真菌病在我国极为普遍，常见的有头癣、体癣、股癣、手足癣、花斑癣和甲癣。深部真菌主要侵犯内脏器官、骨骼及神经系统，也可侵犯皮肤、粘膜。深部真菌病较常见的有孢子丝菌病、着色菌丝病、放射菌病及隐球菌病。念珠菌属则对皮肤、粘膜、指(趾)甲和内脏均可侵犯。

真菌形态学

真菌是圆形或丝状细胞 ,酵母细胞呈圆形或椭圆形，大小不一，它们包括分生孢子和小孢子，有时它们被粘液囊所包围（如新生隐球菌）。丝状的细胞（菌丝 hyphae)可以分枝或分隔，相互交错形成一个网络，称菌丝体（mycelium)。在某些形式下，“子实体”可能发育在菌丝（如曲菌）的末端，假菌丝是拉长的酵母细胞，排列成链似菌丝，某些种类的球粒（鼻孢子菌、球孢子菌）具有孢子母细胞或内生孢子。最后必须指出的是，真菌本身可能是棕色或黑色的（暗丝孢霉病、着色芽生菌病）。

真菌病的病理诊断

• 致病性真菌是毒性较弱的病菌，真菌感染侵犯皮肤深层和内脏（肺、脑、消化道等）引起组织坏死，巨噬细胞和炎症肉芽组织的增生性反应，并可形成真菌肉芽肿，也是深部真菌病的主要病变。

• 诊断真菌病的最直接方法是分离培养或证明真菌的存在于病变组织或渗出物中。

•真菌在组织内的一般特征为：1.孢子 见于酵母和双相型真菌。2.菌丝 许多真菌只表现为菌丝（无色、分隔、分枝多为念珠菌和曲菌；粗大、不分隔、少分枝为接合菌如毛霉菌；粗大、少分枝、有隔为暗色丝孢菌等。3.菌丝和孢子 念珠菌感染。4.颗粒 菌丝形成的团块。5.球囊或内孢囊 球囊内含有内生孢子为球孢子菌或鼻孢子菌在组织内的特征

• 常用于病变组织内真菌判断的染色方法：常规HE外，特染多为PAS和六胺银染色,前者将真菌染成红色，后者则染成棕黄色。奥辛蓝和粘液卡红染色可用于隐球菌。采用制备的相应的真菌抗体，对组织切片进行免疫组化染色，有助于确诊。随着分子生物技术的发展，核酸杂交技术已用于真菌分类与鉴定。

• 作为病理医生要熟悉真菌病的病变特征，并能初步辨认其病原菌。

真菌病的基本病变

• 轻度非特异性炎，病灶中仅有少数淋巴细胞、单核细胞浸润，甚至没有明显的组织反应，如脑的隐球菌感染；

• 化脓性炎，由大量嗜中性粒细胞浸润所形成的小脓肿，如念珠菌病、曲菌病、毛霉菌病等；

• 坏死性炎，可出现大小不等的坏死灶，常有明显的出血，而炎细胞则相对较少，如毛霉菌、曲菌感染等；

• 肉芽肿性炎。各种真菌引起的肉芽肿，在细胞组成（巨噬细胞、上皮样细胞）和形成结节状方面大同小异。

浅部真菌

浅部真菌主要指皮肤癣菌（dermatophyton）包括毛癣菌属（Trichophyton），小孢子菌属（Microsporum）和表皮癣菌属（Epidermophyton），其共同特点是亲角质蛋白，侵犯人和动物的皮肤、毛发、甲板，引起的感染统称为皮肤癣菌病（dermatophytosis），简称癣（tinea）。目前浅部真菌病仍按发病部位命名（如头癣、体癣、股癣、手癣和足癣等），少数按皮损形态的传统命名，如叠瓦癣、花斑癣。

深部真菌

深部真菌病一般按致病菌命名（如着色芽生菌病、念珠菌病等）。多数深部真菌系条件致病，多侵犯免疫力低下者，随着广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的使用增多，器官移植、各种导管和插管技术的开展以及艾滋病患者的增多，条件致病菌的感染机会也不断增加，同时还发现了许多新的致病菌种。

常见真菌病的病理

A.皮肤真菌病(Dermatophytoses)

• 表皮真菌病（Epidermophyiosis ）这是一种浅表的炎症性真菌感染，（图15-3）上 显示絮状表皮癣菌侵犯皮肤、甲板，图中见大分子孢子呈棒状、壁薄，3-5个细胞。下 毛癣菌，侵犯皮肤、甲板、毛发，见大分子孢子呈棒状、细长、壁薄，两端纯圆。

• 表浅毛癣菌病（superficial trichophytosis 牛皮癣)这是一种表浅的、炎症性极痒的真菌感染。毛癣菌界限分明、呈盘状，在角质层发现经PAS阳性的菌丝和孢子（图15-4），镜下可见雪茄状大分生孢子，偶尔也有一些小分子孢子。

• 小孢子菌属（microsporia) 这是侵犯毛囊和皮肤真菌，有时具有高度传染性，目前所有的小分子孢子经犬、猫、马传播。（图15-5）显示小孢子菌中的大分子孢子，梭形、壁厚。

B．酵母真菌（yeast mycoses) 这是一种浅表、非炎症性真菌感染。亲皮脂过多地方，（图15-6）丛状酵母样细胞，短粗、分枝状，有隔菌丝，其感染特征是层状剥落。

• 念珠菌病（candidiasis 鵝口疮)是由白色念珠菌引起的一种最常见的真菌病。本菌正常情况下寄生于人的呼吸道和消化道等粘膜，机体抵抗力下降时或在某些诱因作用下致病，多继发于慢性消耗性疾病、体弱、严重营养不良、恶性肿瘤患者，也可经血道播散，侵犯心、脑、肝、脾、肾、骨髓等脏器，造成全身性损害。主要病变为组织坏死、小脓肿和肉芽肿形成。后者除一般炎症细胞浸润外，有上皮样细胞和多核巨细胞（多为异物型）形成的结节，结节中央为脓性坏死。在病变组织内可找到念珠菌（图15-7、8、9），菌体为圆形或卵圆形生芽的酵母样菌，直径约2-5微米，壁薄，假菌丝细长而直，有分隔、有时有少数分枝

• 球形酵母菌病（torulopsosis)

是一机会性真菌感染引起的，它可表现为浅表、深部或全身性真菌病。真菌存在于土壤、水中和某些食物中，真菌在体内外都有一个小的、圆形或椭圆形的酵母样真菌细胞。其大小可达3-5微米（图15-20），繁殖是通过单珠出芽进行的，在诊断中，这种酵母菌必须与念珠菌和组织胞浆菌鉴别，不像球形酵母菌，念珠菌不存在于细胞内，组织胞浆菌菌体产生的组织反应与球形酵母菌不同，肉眼和组织改变上无特征性。

• 曲菌病（Aspergillosis) 常由烟曲菌引起，曲菌是最常见的污染杂菌，多数情况下为条件致病菌。环境中的曲菌菌丝主要通过呼吸道进入机体，见于肺，也可侵犯心、脑、肾、消化道、外耳道、鼻窦及眼眶等。急性病变以组织坏死、出血和小脓肿形成为主。慢性病变伴有异物或结核样型肉芽肿形成，其可见大量淋巴细胞、巨噬细胞、上皮样细胞和多核巨细胞。曲菌常侵入血管引起血拴形成，造成组织缺血、坏死。病灶内有大量菌丝（图15-11），曲菌菌丝粗细适中均匀，直径约2-7微米，有隔，分枝状，常呈45度的锐角分枝，在组织中如有足够的氧和水，菌丝的远端可产生“子实体”（图15-11右）。在人类这种感染经常表现为一种类似肿瘤的肺部病变（曲霉菌瘤或霉菌性假瘤），实际上，这些是以前存在的空洞或囊性变的病灶内曲菌细胞聚集的团块，称为“曲菌球”。

• 毛霉菌病（mucormycosis) /又称 合孢菌病（zygomycoses) 是由毛霉菌引起的一种严重感染的真菌病，其病变主要为急性化脓性炎症。毛霉菌侵袭性很强，常侵犯血管引起血栓形成、梗死和血道播散。病变组织的严重坏死和化脓可能是病菌直接作用和真菌栓子阻塞血管共同造成的后果。慢性病灶内可见较多的巨噬细胞和异物巨细胞，其间有多量的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润、结缔组织增生、小血管和毛细血管壁增厚。病变组织内有大量毛霉菌菌丝，其菌丝粗大，壁厚，直径多为10-15微米可达60微米，不分隔，分枝较少而不规则，常呈钝角或直角分枝（图15-12），老化的菌丝可形成皱褶。在HE染色切片中茵丝易被苏木素着色，PAS染色效果反而不佳，银染色也较其他真菌染淡。

• 皮肤暗丝孢霉菌病（pheohyphomycosis 脑和皮肤分枝孢子霉菌病 脱脂溢性真菌病）这些疾病涉及许多不同属的真菌，它们都产生以深色菌丝为特征的着色真菌病（图15-13），病理学上，这是一种机会性感染，广泛分布在人和动物中，组织学上有几个微米宽的暗色菌丝，有分枝，组织反应是混合的（如色斑病），可见脓肿，周围呈肉芽肿反应，在菌丝附近有Hoeppli-Splendore反应阳性。

• 隐球菌病（Cryptococcosis) 是新型隐球菌引起的一种亚急性或慢性真菌病，常见于抵抗力低下的人身上。病变好发于中枢神经系统，也可发生于肺、皮肤、骨和其他器官。在早期由于病菌产生大量荚膜物质，病变呈胶胨样，病灶内反应轻微，晚期病变在增生的纤维组织内有大量淋巴细胞、巨噬细胞、异物巨细胞。有时排列似结核肉芽肿，易误诊为结核结节。在病灶内或巨噬细胞内可检见隐球菌。新型隐球菌为圆形或卵圆形，一般为单芽、厚壁，有宽阔、折光性的胶质样荚膜。大小相差很大，不包括荚膜，直径多在4-7微米左右，有时达20微米。荚膜厚约3-5微米（图15-14）。在脑脊液组织中存在真菌细胞，用粘液胭脂红或墨汁染色更容易鉴别（图15-15.16）。在HE染色切片上，隐球菌着色淡红，不易被察见，与粗球孢子菌和荚膜組织胞浆菌难以区分。石蜡切片的抗新型隐球菌抗体免疫组化染色阳性有助于确诊。

• 典型组织胞浆菌病（Classic histoplasmosis 又称 荚膜组织胞浆菌病）这是世界性真菌病，此病主要由荚膜组织胞浆菌引起的，该病通常无症状，但可发生为全身性和致命性。在自然界发现蝙蝠携带此真菌。此菌经呼吸道或消化道感染于人，可发生血道播散，累及骨髓、肝、脾、淋巴结等淋巴造血系统，此外肾上昀腺和皮肤等可有病变，肉芽肿中央可发生干酪样坏死，晚期病灶周纤维化、钙化。肉芽肿可融合在肺内形成空洞。在巨噬细胞内外找见散在或成团的组织胞浆菌，其直径2-5微米，HE染色呈嗜碱性圆形或椭圆形酵母样细胞，其外周有空晕。PAS染色不见荚膜但菌体大，外有明显的红染胞壁（图15-17.18），六胺银染色呈棕黑色颗粒，石可蜡切片的抗荚膜组织胞浆菌抗体免疫组化有助于诊断。

• 非洲组织胞浆菌病（African histoplasmosis)

这种真菌病与典型组织胞浆菌病不同之处在于病原体大于典型组织胞浆菌，仅发生在非洲大陆国家。另外这些国家也可以存在典型组织胞浆菌感染。病理上（图15-19.20）非洲组织胞浆菌像酵母样的细胞，在组织中平均直径为120微米，在培养的过程中真菌像荚膜组织胞浆菌一样生长，它是单核的，另外在大小、形状方面非常类似于皮炎芽生菌。病原体显示出对皮肤、骨和淋巴结的亲合性。

• 球孢子菌病（Coceidiodomycosis) 由粗球孢子菌感染引起。在沙漠地区和沙尘暴后流行，菌丝在室温下培养和沙土中生长，菌丝有典型的分节孢子，长3-6微米，宽3-4微米。在人和动物组织中真菌像酵母菌样形成孢子囊，称为球囊，直径可达30-40微米，内含许多长2-4微米的内生孢子。从形态学上类似鼻孢子菌，呈大的、囊性真菌（图15-21.22），经过一段时间真菌细胞可以形成球形。通常此病原发性感染呈良性，无症状和亚临床过程，早期常侵犯肺，球孢子菌肉芽肿为小脓肿，周围有淋巴细胞、上皮样细胞、多核巨细胞等包绕。在肉芽肿内和巨噬细胞内可找到球孢子菌，此肉芽肿趋向纤维化、玻璃样变、钙化而愈合。有时也可累及脑膜，只有极少数过敏的病例可恶化向全身播散。

• 芽生菌病（Blastomycosis) 由皮炎芽生菌感染引起。主要发生于北美洲。此菌为双相真菌，在室温下以菌丝形式生长，菌丝小的未端和侧面有分生孢子，在良好的环境中体外真菌呈现酵母样的圆形真菌细胞，直径8-15微米，它们有相对较厚的胶囊，以单株出芽形式繁殖。祖织学上较大的真菌偶尔排列成链状，可存在巨噬细胞内，也可游离于组织中。常侵犯肺，其次为皮肤。全身播散时引起脓毒血症及多器官的脓肿。芽生菌肉芽肿的形态为小脓肿的周围有巨噬细胞及异物巨细胞包围。其内可见芽生菌。皮肤的芽生菌因为慢性炎症的刺激可引起表皮疣状增生。

• 副孢子菌病（paracoccidioidomycosis 南美芽孢菌病）此病由巴西副孢子虫引起，只发生中美州，主要侵犯皮肤和粘膜，在呼吸道初步感染后可发生在面部。病理学（图15-25、26）呈巴西双相皮炎，与一般皮炎病变相似，在组织中类似大的、圆形的酵母样细胞，有分生孢子的菌丝体，与皮炎不同的是这种病原体不仅能单芽繁殖，还能通过多次出芽繁殖，在此期间形成所谓“方向盘”样结构。在组织中呈慢性炎症改变，与慢性肺结核非常相似，尤其是纤维硬化性肺损害伴有空洞和广泛的干酪样坏死，皮肤和粘膜发生溃疡，类似癌症，组织学上有脓肿、肉芽肿、纤维化反应和表皮假上皮瘤样增生。

• 孢子丝菌病(sporotrichosis) 这是孢子丝菌引起的一种真菌病，可发生暴露的皮肤上，如园丁、农民、渔民等，罕见于欧洲，美国有一些孤立的病例，但在亚洲许多国家仍然很普遍。此菌是双相性真菌，在病理培养条件下生长（图15-27、28）分生孢子在几天内以特有的“雏菊”菌丝体形式生长，菌丝发育成纤毛细胞，纤毛细胞小、圆、卵圆形，在组织中呈酵母状，直径达2-5微米，这种长形也称“雪茄体”，其长度达到10微米，真菌细胞直径达18至20微米，组织反应是混合的，病变包括脓肿，周围肉芽肿反应。此菌在自然界保持在含腐殖质土壤的植物中，在适当的温度下，真菌通过单芽在组织中繁殖，Grocott染色显示真菌细胞“小行星体”，将其一个或多个真菌细胞包围在它的中心，这仅在近期感染中表现出来。

• 鼻孢子菌病（Rhinosporiosis) 可在人类和动物自发发生，是由塞贝里鼻孢子虫引起的，病原体（图15-29）在组织中有未成熟的细胞和大的成熟的囊性孢子，伴囊内生孢子，小的缓慢生长达到直径10至100微米，在中心可见一小核。内生孢子只有在晚些时候才会发育，随着时间的推移，这些小细胞发育成孢子囊或球体，大小为10至350微米，该胶囊可达5微米厚，并含有许多内生孢子直经5至7微米。

• 洛博芽生菌病（Lobomycosis) 由洛博芽生菌引起，这种芽生菌大、圆形、酵母样细胞，直径8微米，有一个或多个细胞核和相对厚的包膜，在组织中，细胞看似紧密排列，偶尔也会排列成链状（图15-30），可见许多酵母样真菌聚集，在真皮层呈弥漫玻璃样团块，拟典型瘢痕疙瘩外观。

• 嗜咯细胞性真菌病（Chromoblastomycosis 又称疣状皮炎、有圆形真菌的暗色真菌病），由四属瓶霉菌（phialophora)和枝孢霉菌（cladosporium)引起，在组织中可见大的圆形的真菌细胞，直径5至12微米，伴有相对厚的细胞膜，呈黄色至棕色，在未经染色标本均可识别（图15-31）。组织中可见脓肿形成，周围呈肉芽肿反应，被覆上皮的假上皮瘤样增生也是一大特点。

菌丝瘤（mycatoma 成熟霉菌病 成熟脚）是一种局限性皮肤改变伴有肿瘤样肿胀和瘘管形成，称之为真菌瘤。在考虑其病因时，必须将真菌性真菌瘤和放线菌瘤或假真菌瘤（由细菌引起）区别开来，己知有16种不同病原菌引起真菌性足菌肿（eumycetoma)。腺体是丝状微生物的聚集体（图15-32），此类真菌有相对较宽的菌丝，在放线菌有细长、薄的细菌，真菌瘤和放线菌瘤的腺体根据病原体不同有不同颜色（淡黄色、红色、深棕色或黑色），组织中腺体变化也可发生在其他感染中，例如在牛胰腺菌病（放线菌病或假真菌病）中。

• 放线菌（Actionycosis) 由以色列放线菌引起的一种慢性化脓性炎症。实际上不属于真菌而属于一种厌氧菌，因可产生菌丝和孢子类似真菌。组织学特征，菌落中央有一团Grocott细菌团块，四周呈辐射状分枝的菌丝，伴有大量脓细胞而形成的脓肿，周围有肉芽组织、上皮样细胞、泡沫细胞及多核巨细胞形成肉芽肿。合并多发性窦道、瘘管。晚期病变纤维化及瘢痕形成。

• 罕见真菌病(Rare Mycoses) 举例 

单孢子囊肿病(Adiasporomycosis) 人的病原菌是新月埃蒙氏菌，动物为帕瓦氏菌，该属称为单孢子囊和大黄孢子囊。

病理变化：该病原体有一个Grocott阳性多层膜，Crescens可以长到200微米至700微米（图15-34），E.Parva可以长到10至40微米，真菌细胞在培养中生长，它们的自然栖息地并不为人所知，在纤维化、钙化的肉芽肿中可见厚的真菌细胞，膜呈索状阳性。

参考文献

1.Thomas C . 1989. Histopathology. Textbook and Color Atlas. 8th ed. Toronto• Phliladephia: B.C.Decker Inc. 334-357

2. 吴人亮. 2004. 基础病理学. 北京 科学出版社出版 160-162

3. 中国医学百科全书编辑委员会. 1986. 中国医学百科全书 病理学. 上海 上海科技术出版社. 95-96

4. 温海 李若瑜. 2012. 医学真菌学.第一版北京 人民卫生出版社. 75-78

5.徐志凯. 2014. 图表医学微生物学. 第二版 北京 人民卫生出版社. 113-116

附 • 真菌的基础知识（来源于百度文库 2018.6）