噬血细胞综合征

薛静*检验科

　　噬血细胞综合征(HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，是由淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状态，它分为两大类：原发性噬血细胞综合征和获得性噬血细胞综合征。原发性HPS发病年龄多<2岁，大多伴有常染色体或性染色体隐性遗传。获得性hps可出现于任何年龄阶段，以>8岁多见，目前尚没有找到明确存在的免疫缺陷。
一、获得性HPs的病因
获得性HPS较常见的病因有感染、恶性肿瘤(以恶性淋巴瘤多见)、自身免疫病、药物等，目前也有移植术后相关HPS的报道。感染相关性HPS多由病毒感染所致，其中又以EB病毒感染最为常见。一些非病毒性病原体如细菌、真菌、原虫等也可引起HPS，此外也有结核诱发HPS的报道。恶性肿瘤相关性HPS多数发生于成人，以恶性淋巴瘤相关HPS居多HJ。风湿性疾病也可继发HPS，有人将其称为巨噬细胞活化综合征(MAS)。
二、获得性HPs的病理生理机制
目前我们已经认识到，免疫调节异常、免疫活性细胞积聚、炎性细胞因子大量产生，在获得性噬血细胞综合征发病机制中起核心作用。感染等因素作用于机体，导致T淋巴细胞过度活化，产生白细胞介素(IL)-l、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF-a)和干扰素(IFN-γ)等大量细胞因子，IL一1和IL-6可通过血．脑脊液屏障直接作用于下丘脑的体温调定点，引起发热。TNF-a和IFN一γ等则对骨髓造血起到负调控作用，即抑制骨髓造血功能，从而导致各类血细胞减少。研究发现，TNF-a和IFN-γ等炎症因子的升高是导致血细胞减少的最主要原因，而巨噬细胞和组织细胞过度活化，吞噬血细胞引起的血细胞减少只起到次要作用。同时，TNF一a升高也可以抑制脂蛋白脂肪酶水平，导致甘油三酯水平升高。活化的巨噬细胞不仅能分泌铁蛋白，还可激活纤溶酶原，导致低纤维蛋白原血症。活化的淋巴细胞则可产生大量可溶性IL-2受体(sCD25)。所以在HPS患者中可以检测到高水平表达的血清铁蛋白和sCD25。大量淋巴细胞和巨噬细胞浸润器官，最终发展至HPS的严重状态。

三、获得性HPS的临床表现、实验室及辅助检查

1．临床表现：获得性HIS临床表现多样。王旖旎等曾对多中心来源的72例确诊HPS患者进行诊疗分析，发现100％患者出现发热，其余依次为脾脏肿大(83．3％)、呼吸系统症状(63．9％)、肝脏肿大(54．2％)、浅表淋巴结肿大(48．6％)、黄疸(38．9％)、皮疹(34．8％)、浆膜腔积液(33．3％)、皮肤淤斑或出血点(33．3％)、中枢神经系统症状(5．6％)、肾功能损害(4．2％)等。国外也有类似报道，如主要临床表现为持续发热，血细胞减少，脾大。但皮疹、淋巴结病和腹泻较少见。中枢神经系统症状可发现于超过半数的患者，可能与这些文献多报道儿童病例有关。

2．实验室检查：包括对HPS各种诊断特异性指标的检测等。研究证实，HPS患者多数有肝功能损害，其中以门冬氨酸转氨酶(AST)升高最为显著，可能与患者多脏器功能受损，肝脏损害严重，累及线粒体，同时心肌细胞受到破坏有关。噬血现象在开始时常不出现，到疾病进展期才会出现。HPS中淋巴细胞和组织细胞也可以浸润中枢神经系统，出现脑脊液改变，因此可以行腰穿做上述指标的检测。Okamom等一1研究发现，随着甘油三酯水平的升高，肝脾大的出现频率和铁蛋白水平也随之升高，HPS也就更典型。提示甘油三酯水平的监测也日渐重要。

3．辅助检查：胸片可表现为肺部病变，如肺间质改变、肺水肿和胸腔积液等。腹部超声可提示有腹水、胆囊壁增厚和肾脏增大等表现⋯。在肝脏则类似于慢性持续性肝炎的组织学表现。CT和MRI提示可能有大脑白质萎缩和钙化等。

四、获得性HPS的诊断标准

根据HLH-2004诊断标准，分子生物学诊断符合HPS或者以下指标8条中符合5条即可诊断：(1)发热：持续>7d，体温>38．5℃；(2)脾脏肿大(肋缘下I>3 cm)；(3)血细胞减少(外周血中三系中至少有两系以上减少)：血色素<90 g／L(<4周的婴儿：血色素<100 g／L)，血小板<100×109／l，中性粒细胞<1．0×109几且非骨髓造血功能减低所致；(4)高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症：空腹甘油三酯≥3．0>500pg／L；(8)可溶性IL-2受体(scms)水平明显升高。如果患者持续发热，抗生素治疗2周无效，同时伴有其他系统临床表现且无法用原发病解释，就可高度怀疑HPS的诊断。2009年美国血液病学会(American Society ofHematology)在HLH-2004诊断标准的基础上，做了适当的修改：(1)分子生物学诊断符合HPS或x连锁淋巴组织增生综合征(XLP)；(2)以下指标4条中至少符合3条：①发热，②脾大，③血细胞减少(外周血中三系中至少有两系以上减少)，④有肝炎表现；(3)以下指标4条中至少符合1条：①骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，②铁蛋白升高，③可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高(有年龄相关性)，④NK细胞活性减低或缺失；(4)其他可支持HLH诊断的指标：①高甘油三酯血症，②低纤维蛋白原血症，③低钠血症。国外有研究曾对HPS患者的外周血NK细胞活性和血清sCD25的水平进行检测⋯，结果发现，确诊组患者的NK细胞活性和血清sCD25水平在疾病早期100％出现异常。说明NK细胞活性减低及sCD25水平升高可以作为获得性HPS早期诊断的敏感指标。血清铁蛋白水平的增高也是诊断HPS的一条重要标准，但有研究报道在330个铁蛋白>500pg/L的患者中，仅10例患者确诊为HPS，而只有当铁蛋白>10 000pg／L时才对确诊HPS有90％的敏感性和96％的特异性。同时，血清铁蛋白的升高受很多因素的影响，可发生在所有能够导致铁代谢异常的疾病，因此在诊断获得性HPS的过程中也缺乏特异性。铁蛋白中的氨基酸侧链被糖基化修饰后叫做糖化铁蛋白。王昭等运用植物血凝素吸附法研究确诊HPS患者和正常对照组发现，确诊为获得性HPS的患者糖化铁蛋白百分比与正常对照组相比出现明显降低，差异有统计学意义(P<0．01)。且确诊为获得性hps的患者，其糖化铁蛋白的比值均低于20％。由此可见糖化铁蛋白可能成为早期诊断获得性hps的更可靠的实验室指标，如果血清铁蛋白增高而糖化铁蛋白比值下降，则对疾病的诊断具有更高的敏感性和特异性。hps的发病机制是高细胞因子血症的形成，所以对各种重要细胞因子的研究至关重要。疑为hps的患者应行骨髓穿刺和腰椎穿刺。有研究曾对获得性hps患者进行统计分析，结果发现，在疾病早期噬血细胞现象仅发生在少数患者，其在诊断hps时的敏感性为76．7％，特异性为77．8％。由此可知，噬血细胞现象在诊断获得性hps中具有重要意义，但没有噬血细胞现象并不能排除hps的诊断。

高AST

第二天的拷贝数已达10^5

三系减低，WBC <1.0

高铁蛋白

FIB降低<1.0

高甘油三酯

高LDH

外周血中未见噬血细胞，但是骨髓片内给出了答案

吞噬了中性粒细胞

中性粒细胞

中性粒细胞

吞噬细胞的碎片

吞噬了晚幼红细胞，这个最有意义

吞噬了红细胞，意义重大

吞噬了中性粒细胞和红细胞

吞噬了血小板

一个粒细胞和有核红

吞噬了完整的粒细胞

被吞噬的细胞已成碎片

吞噬红细胞。意义重大

吞噬了中性粒细胞和有核红细胞

红细胞和血小板，意义重大

大量的红细胞

粒细胞

红细胞和粒细胞