关于固体制剂药品连批生产质量控制的几个考虑点

Hongyang

药品的连批生产（campaign manufacturing）在固体制剂生产中非常普遍。几乎所有的固体制剂药品的商业化生产都会采用连批生产的方式进行，因为连批生产有许多好处，如减少批次间的清洗，缩短生产周期，减少水、溶剂和洗涤剂用量等等。理论上讲，连批生产的批次越多越经济。但是连批生产的长度不可以无限延长，且必须经过验证来确定。那么在设计连批生产长度的时候应该考虑哪些因素呢？下面我们介绍几个重要的考量点。

所谓连批生产是指同一个产品的同一个剂型且是同一个剂量的批次生产之间没有清洗或换用设备。也就是完成一个批次的生产紧接着开始下一个批次的生产，期间没有设备的清洗。连批生产的长度是指在没有批间清洗的情况下，最多可以连续生产多少批或多长时间。同一个产品的不同剂量一般不能进行连批生产。不同的产品不允许进行连批生产，产品切换必须要按验证的程序进行设备清洗。

药品连批生产首先需要考虑的问题是连批生产的批次间的混淆（mix up），即如何保证连批生产中的不同批号的产品不被混淆。这是一个显而易见的问题。连批生产的性质决定了后一批的产品必然会有来自生产设备上的前一批产品的残留（carry over）。但是我们所指的连批生产是同一个产品同剂型的同剂量的生产，因此来自设备上的前一批产品的残留并不是连批生产的批次混淆的关键问题。连批生产的批次间的混淆关键问题是成品或半成品批号的混淆以及批相关文件的混淆。连批生产必须确保没有前一批的成品或半成品被混入下一批产品，比如上一批压好的药片不可以被混到下一批的药片里。连批生产的混淆控制主要是通过批间的清场（clearance）来保障的。工厂必须有明确的操作规程规定在换批的时候需要做哪些清场工作。工厂一般会形成一个检查清单，包括把与上一个批号相关的所有的成品、半成品以及批相关的文件、标签等清出工作场所（unit of operation），清理或存储设备里的电子文档和批号设置，以及清除工作场所的废弃物等等。企业在这个方面都不存在什么问题。

第二个方面也是最常被关注问题的是可清洁性。众所周知，用过的东西放置久了会变得更难清洗。相信在家里洗碗的同事都观察到用过的碗放久了就很难清洗。如果将那些放了很久的碗和刚刚用过的碗用同样的方法清洗，会出现刚用过的碗被洗干净了而那些放了很久的碗却没有被洗干净的情况。固体制剂药品生产中的器具和设备的清洗也是同样的道理。设备或器具被使用得久了，就会更难清洗。这就是为什么清洁验证一定要包括连批生产的长度。连批生产的长度一般有两个表现方法，一是用时间表示，即连批生产可以进行多少天；另一个是用连批生产的批次数表示，即可以连批生产多少批次。在实际操作中，往往还会规定时间和批次数谁先到就以谁为准。例如某产品的连批生产长度为两个星期或者14批。那么如果生产了三批就已经是两个星期了（比如中间有偏差，停顿了），就必须要终止目前的连批生产，进行设备清洗；不清洗设备，不能再进行第四批的生产。反之，如果生产了14批，却不到两个星期，同样也要停下来进行设备清洗。因为这是清洁验证所证明的长度。也就是说，在这个时间之内现有的清洁程序可以将设备洗干净。如果超过了两个星期或者超过了14批的连批生产，清洁验证的数据就不足以支持所被清洗的设备或器具会被清洗干净。

第三个要考虑的因素是比较容易被忽略的方面即产品降解。 根据定义，连批生产的批次之间没有清洗操作。因此生产设备与产品的接触面上总是会附着一些上一批的产品，并会被带入到下一批次的生产。理论上讲，可能会有一些第一批的产品一直被保留到最后一批产品。这些被带入到最后一批的产品有可能会因为其在设备里面停留的时间过长而降解。一般来说，设备表面上附着的产品是很有限的。好的设备表面不会附着太多的产品。当然这种附着很大程度上取决于产品和工艺本身。因此工艺设计和设备选型应考虑产品的流动性。另外批产出率（yield）也可以用来监测设备是否有太多的附着残留产品被带入到下一批产品的生产。此外，产品的降解问题还可以通过对连批生产的每个批次的杂质和含量的检测来确证，因为产品的有效成分降解会导致含量的下降和总杂的升高。所以连批生产长度的研究应该监测连批生产中每一批次的杂质。值得注意的是产品的降解是不可能在清洁验证的取样测试中被发现的。因为清洁验证的取样是在设备清洗之后进行取样的，而这时目标产品本身的残留已经很低了，即便有微量的降解，降解物的残留相对目标有效成分而言更是微乎其微，因此一般的检验方法根本不可能测试到这样的残留。

第四点要考虑的是连批生产的批次之间和批次内的含量均一性。连批生产的长度与批内的含量均一性关系不大，这是因为批內含量均一性主要是由批生产的设备和工艺决定的，是通过工艺验证来达到的，包括混合均匀度验证和含量均匀度验证，其目的就是为了证明批次的含量均匀度是可重复的。因此，连批生产的批次间含量均匀度要考虑的主要是设备附着的前一批的产品对下一批含量均匀度的影响。一般来说，进入下一批的产品会连同下一批产品一起被混匀或者被在制粒的步骤被均一化。因此这个问题在混合、制粒或整粒的步骤都不是主要的考虑。唯独需要考虑的是在压片机或胶囊灌装机上残留的上一批的粉体会被混到下一批的批次中。这个问题通常是通过压片机或胶囊灌装机的批生产结束时的操作来确保没有大量的粉体残留在设备里来控制的，包括检查输料斗、链接管路等没有大量的残留。正常情况下输料斗应该不会残留太多的粉体，而压片机或胶囊灌装机本身可以通过批次结束时做一段时间的空转使残存的粉体被输出来控制。另外，一个连批生产的所有批次的含量均匀度的趋势和产出率也可以用来间接证明批次间的含量均匀度是稳定可控的（stable & under control）。

第五点要考虑的因素是两个相邻批次之间的最长间隔时间，即在不影响产品质量的前提下，一批生产完成后，设备、器具或半成品在进行下一批或下一步骤的生产之前，最长可放置多长时间。例如一个产品的连批生产长度是七天或连续生产七批产品。理论上可能出现生产了第一批产品，设备放置了五天（如偏差、设备故障或假期），结果第七天才完成第二批产品生产的情况。这时，这两个批次的间隔时间是5天。这个批生产之间的间隔时间是需要用试验来验证。这种试验被称为“存放期研究（Hold Time Study）”。常用的方法就是将产品在某个操作单元的容器里存放一定的时间，然后监测该产品在这个步骤的降解、微生物和其他质量指标来证明产品在所确定的时间间隔内不会负面地影响产品质量，包括相应的稳定性考察（follow up stability）。此外，还应该有操作规程规定在实际生产中批次间隔的时间不得超过该产品在这个生产步骤所验证的最长存放时间。

第六点要考虑的是微生物的滋生。这个很容易理解，生产的时间越久，微生物生长的可能性就越大或滋生的就越多。产品微生物检测超标的可能性也就越大。通常可以通过对连批生产的最后一批产品进行微生物检测来确定是否有微生物的滋生导致的微生物不合格的情况。值得注意的是这种生物的检测的样品不可以在设备清洗后提取，原因是此时设备上的微生物已经不能代表最后一批产品的微生物的情况，因为大多数的微生物可能已经被清洗过程去除了。

最后，药品连批生产还要考虑的一个因素是关于连批生产中偏差的调查，特别是关于污染的调查。出现疑似污染的偏差时，确立污染源的起点对偏差调查至关重要。如果一个被污染的物料在连批生产的第一批被使用，直到连批生产结束后才被发现，那么这个污染将影响整个连批生产的所有批次。而如果这个污染的物料是被使用在第三个批次，那么该污染只影响从这个批次开始的本连批生产的后续所有批次（假设后续的设备清洁是有效的）。 因此，连批生产中出现污染时，应该尽快停止当前的连批生产，使污染降低到最小的程度。 待偏差调查找到原因后，再清洗设备，清除污染源，才可以开始下一个连批生产。 值得一提的是，在没有确定污染来源的情况下，盲目地清洗设备，可能会使得偏差调查陷入困境，因为设备的清洗可能使得污染的来源或证据也被清除，使得无法确定污染的来源。