划时代的里程碑__低分子肝素防治自然流产中国专家共识要点解读(引用)

云淡

低分子肝素(LMWH)是一类高效、相对安全的糖类抗凝剂。为了进一步指导和规范LMWH在自然流产防治中的应用，妇产科学、生殖医学、风湿免疫病学以及药理学等领域的相关专家根据国内外的研究进展，结合我国的实际情况，针对LMWH防治自然流产的适应证、剂量、疗程、监测等方面进行了充分讨论，并制定了该共识。共识指出LMWH用于防治自然流产的适应证主要是抗磷脂综合征(APS)、易栓症(PTS)、自身免疫性疾病(AID)等。依据病情，LMWH使用剂量有预防剂量和治疗剂量。对于不明原因的反复自然流产(URSA)、反复生化妊娠(RBP)和反复种植失败(RPF)患者使用LMWH能否改善妊娠结局尚缺乏依据，尚无足够的临床证据显示增加LMWH剂量能增加血β-人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平。对于合并高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病等病程较长、有可能存在血管内皮损伤的反复自然流产(RSA)患者，可以适当应用LMWH，但疗效有待进一步临床验证。临床上应避免超适应证和超大剂量使用。

一、LMWH防治RSA适应证

1　LMWH在合并PTS的RSA中的应用

1.1获得性PTS最常见的病因是由APL引起的APS
【专家观点和建议】对于合并APL阳性(包括APS)的流产或反复自然流产(RSA)患者的给药方案如下：
(1) APL阳性患者①对单纯APL阳性而非典型APS患者，既往无自然流产史或仅有1次<孕10周的自然流产者，可单独使用低剂量阿司匹林(LDA)(50~75 mg/d)治疗，不建议使用LMWH；②对合并典型APS的RSA或既往有≥孕10周自然流产、胎死宫内、子痫前期(PE)、FGR等胎盘功能不全病史者，应联合使用LDA和LMWH。建议计划受孕当月月经干净开始给予预防剂量LMWH，并持续整个孕期(分娩前24~48 h停药)，分娩后12~24 h继续给药至少至产后2周，期间可根据D-二聚体水平调节LMWH用量。
(2)既往有动静脉血栓史的APS患者建议计划受孕当月月经干净后使用治疗剂量的LMWH并联合LDA，检测到成功妊娠后，持续用药至分娩前24~48 h停药，分娩后12~24 h继续给药至少至产后6周。
(3) PAPS患者此类患者通常可不使用糖皮质激素或免疫抑制剂。只有在发生血小板减少时使用。建议在无临床禁忌的情况下使用羟基氯喹治疗，并监测眼底状况。
(4) SAPS患者对于SAPS患者，其LMWH的使用方案与PAPS相同，但同时要根据原发病情联合使用糖皮质激素、免疫抑制剂和免疫调节剂，并建议与风湿免疫科共同管理。
(5)妊娠期间发生VTE合并APS的RSA患者建议使用治疗剂量LMWH，并根据血栓形成部位与血管外科、心胸外科等相关学科共同管理，给药至少至产后6~12周或更长时间(依据血栓情况决定)。
1.2　遗传性PTS
【专家观点和建议】对合并PTS的RSA患者首选LMWH治疗，给药方案如下：
(1)对于无VTE史或近期无VTE表现的合并PTS的RSA患者建议给予预防剂量LMWH，从确诊妊娠开始，持续整个孕期(分娩前24~48 h停药)，分娩后12~24 h继续给药至少至产后2周。
(2)对于有VTE史或有VTE家族史的合并PTS的RSA患者建议给予治疗剂量LMWH，从确诊妊娠开始，持续整个孕期(分娩前24~48 h停药)，分娩后12~24 h继续给药至少至产后6周。
(3)对于近期有VTE表现但未妊娠、合并PTS的RSA患者建议血管外科、心胸外科等相关学科治疗，治愈后6个月方可再次妊娠。
(4)对妊娠期间发生VTE、合并PTS的RSA患者建议使用治疗剂量的LMWH，并根据血栓形成部位与血管外科、心胸外科等相关学科共同管理，给药至少至产后6~12周或更长时间(根据血栓情况决定)。
(5)对于无VTE史或近期无VTE表现但妊娠期间血浆D-二聚体水平明显增加、合并PTS的RSA患者可根据D-二聚体水平适当调整LMWH的使用剂量。
　2.LMWH在合并自身免疫疾病(，AID)RSA患者中的应用
2.1合并SLE的RSA患者LMWH的应用
【专家观点和建议】所有合并SLE的RSA患者均推荐使用LDA或联合使用LMWH，并进行妊娠风险评估。具体给药方案如下：
(1)对所有合并SLE患者推荐于计划妊娠当月开始使用LDA，持续用药直至孕36周或计划分娩前1周。
(2)对APL阴性且无高危因素的SLE患者可单独使用LDA，在妊娠晚期给予预防剂量的LMWH，分娩前24~48 h停药。如单用LDA仍发生妊娠不良事件，建议下次一旦确诊妊娠即开始联合使用LDA和预防剂量LMWH，持续整个孕期，分娩前24~48 h停药。
(3)对APL阴性但合并肾病综合征的SLE患者此类患者形成血栓风险升高，应当计划妊娠，并从备孕当月月经干净开始，给予预防剂量LMWH，直至整个孕期(分娩前24~48 h停药)，分娩后12~24 h继续给药至少至产后2周。
(4)对于APL持续中、高滴度阳性但无VTE病史、家族史和近期无VTE临床表现的SLE患者应联合应用LDA和预防剂量LMWH，应当计划妊娠，并从备孕当月月经干净开始给药，直至整个孕期(分娩前24~48 h停药)，分娩后12~24 h继续给药至少至产后2周。
(5) APL持续中、高滴度阳性且有VTE病史、家族史的SLE患者应联合应用LDA和治疗剂量LMWH，应当计划妊娠，并从备孕当月月经干净开始给药，直至整个孕期(分娩前24~48 h停药)，分娩后12~24 h继续给药至少至产后6周。
(6)对于高危的SLE患者如处于SLE活动期、SLE肾炎活动期、高血压或服用≥10~20 mg/d泼尼松等的SLE患者，首先应联合风湿免疫科进行妊娠风险评估，如不适合继续妊娠则建议终止妊娠；如果能够继续妊娠，推荐联合使用LDA和预防剂量LMWH，持续整个孕期(分娩前24~48 h停药)，分娩后12~24 h继续给药至少至产后6周。
(7)对既往联合使用LDA和预防剂量LMWH仍然发生不良妊娠事件且无高危因素的SLE患者推荐联合使用LDA和治疗剂量LMWH，从确诊妊娠开始，用药持续整个孕期(分娩前24~48 h停药)，分娩后12~24 h继续给药至少至产后2周。
(8)对具有高危因素且合并非APS诊断标准临床症状(浅静脉血栓形成、血小板减少症、肾微血管病、心脏瓣膜病、网状青斑、偏头痛、舞蹈症、癫痫发作和脊髓炎)的SLE患者推荐联合使用LDA和治疗剂量LMWH，从计划妊娠当月月经干净开始给药，持续整个孕期(分娩前24~48 h停药)，分娩后12~24 h继续给药至少至产后6周。
(9)妊娠期发生VTE的SLE患者建议联合使用LDA和治疗剂量LMWH，并根据血栓形成部位与血管外科、心胸外科等相关学科共同管理，给药至少至产后6~12周或更长时间(依据血栓情况)。
3.合并SS的RSA患者LMWH的应用
【专家观点和建议】
(1)对合并原发性SS的RSA患者不建议常规使用LMWH，但要定期检测凝血功能，严密观察胎儿、胎盘受累的临床表现，给予针对性和选择性的抗凝治疗。

(2)对合并继发性SS的RSA患者若SS继发于SLE、APS等AID，则按照SLE、APS选择LMWH给药方案。
4.合并UCTD的RSA患者LMWH的应用
【专家观点和建议】
(1)对于合并UCTD的RSA患者妊娠期应密切关注凝血指标的变化，一旦出现易栓倾向，应及时给予LMWH进行干预，同时根据凝血指标适时调整LMWH剂量。
(2)对APL阳性尚未达到APS诊断标准且既往单用LDA发生妊娠不良事件的UCTD患者推荐联合使用LDA和预防剂量LMWH，从确诊妊娠开始用药，持续整个孕期(分娩前24~48 h停药)，分娩后12~24 h继续给药至少至产后2周。
5.LMWH在URSA（ 反复自然流产 ）患者中的应用
【专家观点和建议】针对URSA患者应用LMWH治疗，目前尚无足够的临床研究证据证明其有效，不建议使用或在取得患者知情同意后开展临床试验。
LMWH在RBP（反复生化妊娠）中的应用
〔专家观点和建议】鉴于RBP和RSA在病因学方面有高度的相似性，专家建议对RBP患者可按照RSA诊治规范进行管理。先进行严格病因筛查，根据病因决定是否进行抗凝治疗。

二、应用LMWH的安全性
【专家观点和建议】尽管LMWH属于B类药物，安全性高。但也有很多不良反应，其本质是动物源性的糖类抗凝剂，并非常规的保胎药物，临床上应严格规范使用，避免超适应证、超大剂量使用。